TEAD转录因子的新型小分子抑制剂制造技术

本公开化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物抑制TEAD转录因子的活性，并且可用于治疗与TEAD转录因子的活性相关的疾病，包含例如癌症和其它疾病。如癌症和其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TEAD转录因子的新型小分子抑制剂
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2019年3月15日提交的美国专利申请序列号62/819,347的优先权，所述美国专利申请的完整内容据此通过引用并入。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号1R01CA181537和R01DK107651在政府支持下进行的。政府享有本专利技术的某些权利。


[0005]本申请涉及可药用化合物。本公开提供了新的化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物抑制TEAD
‑
转录因子的自棕榈酰化，并且因此可用于治疗与TEAD
‑
转录因子的活性相关的疾病，包含例如癌症和其它疾病。

技术介绍

[0006]Hippo信号传导在器官大小控制和肿瘤抑制中起着关键作用。信号转导涉及核心激酶级联，包含MST1/2和Lats1/2激酶，其引起YAP/TAZ磷酸化、细胞质滞留和抑制3。这些激酶的生理或病理失活导致YAP/TAZ去磷酸化和核积累。随后，核YAP/TAZ与TEA结构域转录因子(哺乳动物中的TEAD1
‑
4和果蝇(Drosophila)中的Scalloped)结合以介导靶基因表达。TEAD
‑
YAP复合物调节皮肤、肌肉、肺和肝脏的正常发育，并且也是许多人类癌症中放大的致癌因子。TEAD还可以与Vgll4结合，其通过与YAP/TAZ竞争结合TEAD而被认为是肿瘤抑制因子。因此，TEAD在调节Hippo通路的转录输出中是必不可少的。尽管靶向TEAD
‑
YAP可能是针对Hippo通路失调疾病的一种有前途的治疗方法，但用小分子直接抑制转录因子仍然具有挑战性。因此，了解TEAD的调控可能会为药物发现提供新的治疗机会。
[0007]翻译后S
‑
棕榈酰化通过可逆硫酯键将16个碳的棕榈酸酯连接到半胱氨酸残基。通过蛋白质组学研究已经鉴定了大量棕榈酰化蛋白质。动态S
‑
棕榈酰化在调节许多蛋白质的运输、膜定位和功能方面起着关键作用，所述蛋白质包含Src家族激酶、GTP酶和突触粘附分子。Asp
‑
His
‑
His
‑
Cys(DHHC)家族蛋白是进化上保守的蛋白棕榈酰基酰基转移酶(PAT)，其介导酶促S
‑
棕榈酰化。另外，一些蛋白质可以直接与棕榈酰基
‑
辅酶A(CoA)结合，并进行不依赖PAT的自棕榈酰化。然而，自棕榈酰化未充分得到表征。大多数报道的自棕榈酰化实例都是在非生理的、高浓度的棕榈酰基
‑
CoA(>100μM)下观察到的。迄今为止，只有包含酵母转运蛋白Bet3在内的少数蛋白质在生理浓度的棕榈酰基
‑
CoA(1
‑
10μM)下自棕榈酰化。因此，揭示另外的自棕榈酰化蛋白并了解其调控和功能是很重要的。

技术实现思路

[0008]本公开尤其提供了式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐；其中变量如以下所定义。
[0011]本公开还提供了一种组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
[0012]本公开还提供了治疗癌症和其它疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]在以下说明中阐述了一个或多个实施例的细节。其它特征、目标和优点将根据说明书以及权利要求书变得明显。
附图说明
[0014]图1示出了在本专利技术范围内的化合物的实例的结构的示意图。
[0015]图2是示出了一些参考化合物的结构的示意图。
[0016]图3是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物CP
‑
1、氟芬那酸、CP
‑
41、CP
‑
42、CP
‑
51、CP
‑
52、CP
‑
53、CP
‑
54、CP
‑
55、CP
‑
56、CP
‑
57和CP
‑
58对TEAD2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0017]图4是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物CP
‑
55在不同浓度下对TEAD2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0018]图5是示出了化合物CP
‑
55在不同浓度下对92.1葡萄膜黑色素瘤细胞系、cellosaurus OCM1细胞系、人肝癌huh7细胞系、SNU398人肝脏肝细胞癌细胞系和MDA
‑
MB
‑
453人乳腺转移癌细胞系的细胞增殖的抑制的图集。
[0019]图6是示出了化合物CP
‑
55在不同时间点和浓度下对huh7人肝癌细胞系中CYR61、CTGF和ANKRD1基因的基因表达的抑制的图集。
[0020]图7是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物CP
‑
58在不同浓度下对TEAD2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0021]图8是示出了化合物CP
‑
1、CP
‑
52、CP
‑
55和CP
‑
58在不同浓度下对92.1葡萄膜黑色素瘤细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0022]图9是示出了化合物CP
‑
57在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0023]图10是示出了化合物CP
‑
58在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制的绘图。
[0024]图11是示出了与对照相比，24小时后化合物CP
‑
58对huh7人肝癌细胞系中基因CYR61和CTGF以及ANKRD1基因的基因表达的抑制的一对绘图。
[0025]图12是示出了链霉亲和素和组氨酸印迹的结果的图，其示出了化合物CP
‑
1、CP
‑
55、CP
‑
58、CP
‑
59、CP
‑
60、CP
‑
61和CP
‑
62对TEAD2体外自棕榈酰化的抑制的测定结果。
[0026]图13是化合物CP
‑
58、CP
‑
59、CP
‑
60、CP
‑
61和CP
‑
62在不同浓度下对huh7人肝癌细胞系中细胞增殖的抑制图。
具体实施方式
[0027]对于术语“例如”和“如”及其语法上的等价物，除非另有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1不存在或者为式N(R
N
)或C(O)的基团；D为式(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(D6)或(D7)的基团：m为1、2或3；A1为C(O)R1、S(O)2R1、NHC(O)R1、(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1、NH(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1、CN、NO2、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(C1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(C1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基，其中形成A1的(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1基团的(C1‑3亚烷基)基团未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、NR
c1
R
d1
、NR
a1
(CO)(C1‑6烷基)和NR
a1
(CO)O(C1‑6烷基)；并且其中形成A1的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(C1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(C1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
、NR
c1
R
d1
和C(O)NR
c1
R
d1
；L2不存在或者为式N(R
N
)、O或C(O)的基团；L3不存在或者为式CH2、C≡C、N(R
N
)或C(O)的基团；每个R
N
独立地为H、C1‑6烷基、C(O)C1‑6烷基或C(O)OC1‑6烷基；R1为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、Cy
1A
、OH、OC1‑6烷基、OCy
1A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、NH2、NHC1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、NHCy
1A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、N(C1‑6烷基)Cy
1A
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1A
，其中形成R1的每个C1‑6烷基未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
；Cy
1A
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
1A
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个Cy
1B
和0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；每个Cy
1B
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
1B
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5
个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
；以及被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；A2为CR2或N；A3为CR3或N；A4为CR4或N；A5为CR5或N；A6为CR6或N；A7为CR7或N；A8为CR8或N；A9为CR9或N；A
10
为CR
10
或N；A
D41
为CH、C(C1‑6烷基)或N；A
D42
为CH2、NH或NC1‑6烷基；R2为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R3为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R4为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R5为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R6为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、S(O)2R
b1
、S(O)2NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
、Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)OCy
7A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)NHCy
7A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R7为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、S(O)2NR
c1
R
d1
、C(O)NR
c1
R
d1
、Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)OCy
7A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)NHCy
7A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；Cy
7A
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
7A
的C6‑
10
芳
基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自Cy
7B
、OCy
7B
、NHCy
7B
和C(O)NHCy
7B
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；每个Cy
7B
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
7B
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R8为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、S(O)2NR
c1
R
d1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
、Cy
8A
、OH、OCy
8A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)OCy
8A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、NHCy
8A
、N(Cy
8A
)2、NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、N(C1‑6烷基)Cy
8A
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
8A
、SO2NHCy
8A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)NHCy
8A
、C1‑3亚烷基
‑
C(O)NHCy
8A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
8A
、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；Cy
8A
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
8A
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自Cy
8B
、OCy
8B
、NHCy
8B
和C(O)NHCy
8B
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；每个Cy
8B
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
8B
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R9为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
10
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；Cy
D71
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
14元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
D71
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自Cy
D72
、CH2Cy
D72
、OCy
D72
、NHCy
D72
、O
‑
C1‑6亚烷基
‑
Cy
D72
、N(C1‑6烷基)Cy
D72
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
D72
和C(O)NHCy
D72
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、S(hal)5、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C
(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基或C2‑6烯基；每个Cy
D72
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
D72
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基，其中所述C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基和4
‑
10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
和C(O)NR
c1
R
d1
的取代基取代；并且R
a1
、R
b1
、R
c1
和R
d1
各自独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、HO
‑
C1‑6亚烷基、氨基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基氨基
‑
C1‑6亚烷基、二(C1‑6烷基)氨基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；或者R
c1
和R
d1
以及它们均连接到的氮原子一起形成4
‑
10元未经取代的杂环烷基环或被1、2或3个取代基取代的杂环，所述取代基独立地选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
和C(O)NR
c1
R
d1
；条件是：当L2为C(O)时，L1为式N(R
N
)的基团；当L2为N(R
N
)时，L1为式C(O)的基团；当L1为C(O)时，L2不存在或者为式N(R
N
)的基团；当L1为N(R
N
)时，L2不存在或者为式C(O)的基团；当A
D42
为NH或NC1‑6烷基时，A
D41
为CH、C(C1‑6烷基)；当A
D41
为NH或NC1‑6烷基时，A
D42
为CH2；A2、A3、A4和A5中不超过两个为N；A6、A7、A8、A9和A
10
中不超过两个为N；并且R1存在并且为Cy
1A
、OCy
1A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、NHCy
1A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、N(C1‑6烷基)Cy
1A
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1A
；或者R7为Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)OCy
7A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)NHCy
7A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
7A
或C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
；或者R8为Cy
8A
、OCy
8A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)OCy
8A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、NHCy
8A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、N(C1‑6烷基)Cy
8A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)NHCy
8A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
8A
或C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R6为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R7为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
、Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)OCy
7A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)
Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)NHCy
7A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R8为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
、Cy
8A
、OH、OCy
8A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)OCy
8A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、NHCy
8A
、N(Cy
8A
)2、NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、N(C1‑6烷基)Cy
8A
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
8A
、SO2NHCy
8A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)NHCy
8A
、C1‑3亚烷基
‑
C(O)NHCy
8A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
8A
、C(O)N(C1‑6烷基)Cy
8A
、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
8A
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R9为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；Cy
D71
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
14元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
D71
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被0、1或2个选自Cy
D72
、CH2Cy
D72
、OCy
D72
、NHCy
D72
、O
‑
C1‑6亚烷基
‑
Cy
D72
、N(C1‑6烷基)Cy
D72
、N(C(O)C1‑6烷基)Cy
D72
和C(O)NHCy
D72
的取代基和0、1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基或C2‑6烯基；每个Cy
D72
为C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基，其中形成Cy
D72
的C6‑
10
芳基、C3‑
15
环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环烷基中的每个未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
15
环烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、C(O)NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；并且R
a1
、R
b1
、R
c1
和R
d1
各自独立地选自H、C1‑6烷基、HO
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；或者R
c1
和R
d1
以及它们均连接到的氮原子一起形成4
‑
10元未经取代的杂环烷基环。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为N(R
N
)。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为C(O)。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D1)的基团。6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D2)的基团。7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D3)的基团。8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为C(O)R1。9.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为(C1‑3亚
烷基)
‑
C(O)R1，其中形成A1的所述(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1基团的(C1‑3亚烷基)基团未经取代或被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、NR
c1
R
d1
、NR
a1
(CO)(C1‑6烷基)和NR
a1
(CO)O(C1‑6烷基)。10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1，其中形成A1的所述(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1基团的(C1‑3亚烷基)基团被以下取代：NR
c1
R
d1
、NR
a1
(CO)(C1‑6烷基)或NR
a1
(CO)O(C1‑6烷基)，例如CH2CH(NH2)C(O)OH。11.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为CN。12.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为NO2。13.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为未经取代或被0、1、2、3、4或5个取代基取代的5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、(C1‑3亚烷基)
‑5‑
10元杂芳基或(C1‑3亚烷基)
‑4‑
10元杂环烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
、NR
c1
R
d1
和C(O)NR
c1
R
d1
。14.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的S(O)2R1、NHC(O)R1、NH(C1‑3亚烷基)
‑
C(O)R1、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、CH2(5
‑
10元杂芳基)或CH2(4
‑
10元杂环烷基)，所述取代基各自独立地选自卤素、OR
a1
、SR
a1
、C(O)OR
a1
、NR
c1
R
d1
和C(O)NR
c1
R
d1
。15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为CR2。16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为N。18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为CR3。19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、甲基或三氟乙基。21.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。22.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A3为N。23.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A4为CR4。24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。25.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A4为N。26.根据权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A5为CR5。27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。28.根据权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A5为N。29.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为CR2，A3为CR3，A4为CR4，并且A5为CR5。30.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2为CR2，A3为CR3，A4为CR4，并且A5为N。31.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D4)的基团。32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D41
为CH。
33.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D41
为C(C1‑6烷基)。34.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D41
为N。35.根据权利要求31到34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D42
为NH。36.根据权利要求31到34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D42
为NC1‑6烷基。37.根据权利要求31到36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
D42
为CH2。38.根据权利要求31到37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。39.根据权利要求31到37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。40.根据权利要求31到37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为3。41.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D5)的基团。42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。43.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。44.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为3。45.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为式(D6)的基团。46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。47.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。48.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为3。49.根据权利要求1到10或15到48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、Cy
1A
、OH、OC1‑6烷基、OCy
1A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、NH2、NHC1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、NHCy
1A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、N(C1‑6烷基)Cy
1A
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1A
。50.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为Cy
1A
、OCy
1A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、NHCy
1A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1A
、N(C1‑6烷基)Cy
1A
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1A
。51.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NHCy
1A
。52.根据权利要求1到10或15到48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、Cy
1A
、OH或OC1‑6烷基。53.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为OH。54.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为下式之一的基团：其中：R
11
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N
(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
12
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
13
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
14
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
15
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
16
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
17
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；并且R
18
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。55.根据权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为下式之一的基团：
56.根据权利要求权利要求1到10或15到51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为未经取代或被0、1或2个Cy
1B
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的C6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。57.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为未经取代或被1个Cy
1B
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的C6‑
10
芳基，例如苯基，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。58.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为未经取代或被1个Cy
1B
取代的C6‑
10
芳基，例如苯基。59.根据权利要求1到10、15到51或56到58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Cy
1B
为未经取代或被1、2、3、4或5个取代基取代的C3‑
15
环烷基(例如，C3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Cy
1B
为未经取代的C3‑
15
环烷基(例如，C3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)。61.根据权利要求1到10或15到51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为下式之一的基团：其中：R
11
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；
R
12
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
13
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
14
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
15
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
16
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
17
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；并且R
18
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
1B
、OH、OCy
1B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、NHCy
1B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
1B
、N(C1‑6烷基)Cy
1B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
1B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。62.根据权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为下式之一的基团：
63.根据权利要求1到10、15到51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy
1A
为未经取代或被0、1或2个Cy
1B
和0、1、2、3、4或5个取代基取代的C3‑
15
环烷基(例如，C3‑
10
环烷基，例如金刚烷基，例如金刚烷
‑1‑
基)，所述取代基各自独立地选自未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
和被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。64.根据权利要求50、51或54到63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R7为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；并且R8为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基。65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H，并且R8为H。66.根据权利要求1到65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2不存在。67.根据权利要求1或4到65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为N(R
N
)。68.根据权利要求1、3或5到65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为C(O)。69.根据权利要求1到68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R
N
为H。70.根据权利要求1到67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A6为CR6。71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。72.根据权利要求1到69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A6为N。73.根据权利要求1到72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A7为CR7。74.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。75.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)OCy
7A
、C(O)O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)NHCy
7A
、C(O)NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、C(O)N(C1‑6烷基)
Cy
7A
或C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
。76.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为Cy
7A
、OCy
7A
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、NHCy
7A
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7A
、N(C1‑6烷基)Cy
7A
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7A
。77.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为NHCy
7A
。78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为下式之一的基团：其中：R
71
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
7B
、OH、OCy
7B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7B
、NHCy
7B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7B
、N(C1‑6烷基)Cy
7B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c1
R
d1
的取代基取代的C1‑6烷基；R
72
为H、未经取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
、NR
c1
R
d1
、Cy
7B
、OH、OCy
7B
、O(C1‑3亚烷基)Cy
7B
、NHCy
7B
、NH(C1‑3亚烷基)Cy
7B
、N(C1‑6烷基)Cy
7B
或N(C1‑6烷基)(C1‑3亚烷基)Cy
7B
或被1、2或3个各自独立地选自卤素、C1‑6卤代烷基、CN、OR
a1
、SR
a1
和NR
c...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：总医院公司，
类型：发明
国别省市：