具有MGAT2抑制活性的二氢吡唑并吡嗪酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下述式(1)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。式(1)中，R1为氢、羟基等；R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有MGAT2抑制活性的二氢吡唑并吡嗪酮衍生物


[0001]本专利技术涉及具有单酰基甘油酰基转移酶2(monoacylglycerol acyltransferase2，以下亦称为MGAT2)抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐及含有其的药物组合物。

技术介绍

[0002]肥胖为被定义为相对于除脂肪体重在体内蓄积有过剩的脂肪或是脂肪组织的状态，被理解为健康问题的主要风险因子。身体质量指数(BMI)为将成人(15岁以上)的集团或是个人分类为过重或肥胖时所共通使用的身高体重比的单纯指数。BMI被定义为公斤所表示的体重除以公尺所表示的身高的平方(kg/m2)。在世界卫生组织，将BMI为25kg/m2以上定义为“过重”，30kg/m2以上定义为“肥胖”。另一方面，在日本肥胖学将BMI为25kg/m2以上定义为“肥胖”。这是由于包含糖尿病、脂质异常症的肥胖关联疾病的数目与BMI相应增加，因此，其疾病数目的平均值在BMI为25kg/m2中成为1.0以上。根据世界卫生组织于2005年的调查中，在世界中，约16亿人过重，至少4亿人肥胖。肥胖主要由卡路里摄取相对于身体活动或日常生活中的消耗的比率增加所导致。近年来由于含有高脂肪、高糖分的食物的摄取增加，因此肥胖者数目增加，2015年于世界中，预测7亿人以上被诊断为肥胖。此类治疗中，包括饮食疗法、运动疗法，药物疗法等。药物疗法中使用罗氏鲜(Orlistat)、马吲哚(Mazindol)、西布曲明(Sibutramine)等药物，但没有能够兼顾药效及副作用两方面的药物。中性脂肪的过度摄取是肥胖症的原因之一。通过饮食所摄取的中性脂肪(三酸甘油酯)在消化管内通过胰脂酶被分解成2
‑
单酰基甘油及游离脂肪酸，并被小肠上皮细胞吸收。游离脂肪酸的酰基通过单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)被转移至2
‑
单酰基甘油。所生成的二酰基甘油为进一步通过二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)变换成中性脂肪。MGAT为被鉴定为MGAT1、MGAT2及MGAT3的3种类的异型体(Isoform)。其中，MGAT2及MGAT3在小肠中高度表达，被认为参与小肠中的脂肪吸收。由MGAT2基因剔除(Knockout)小鼠进行的实验，已报导由于高脂肪饮食负荷导致在小肠中的MGAT2的表达亢进，MGAT活性上升(非专利文献1)。进一步，在MGAT2基因剔除小鼠中，由高脂肪饮食负荷所致的体重增加的抑制、胰岛素阻抗性诱导的抑制、血中胆固醇上升的抑制、脂肪肝形成等的抑制、能量消耗的亢进也被确认(非专利文献2)。目前为止，已报导具有MGAT2抑制活性的化合物(专利文献1至19、非专利文献3至13)，但仍未有下述所示的本专利技术的化合物的公开。[
技术介绍
文献][专利文献][0003][专利文献1]国际公开第2010/095767号[专利文献2]国际公开第2012/091010号[专利文献3]国际公开第2012/124744号[专利文献4]国际公开第2013/082345号
[专利文献5]国际公开第2013/112323号[专利文献6]国际公开第2013/116065号[专利文献7]国际公开第2013/116075号[专利文献8]国际公开第2014/074365号[专利文献9]国际公开第2014/133134号[专利文献10]国际公开第2014/193884号[专利文献11]日本特开2014
‑
5245号[专利文献12]日本特开2014
‑
9165号[专利文献13]国际公开第2015/112465号[专利文献14]国际公开第2015/129845号[专利文献15]国际公开第2015/134699号[专利文献16]国际公开第2015/134701号[专利文献17]国际公开第2015/191681号[专利文献18]国际公开第2016/121782号[专利文献19]国际公开第2017/069224号[非专利文献][0004][非专利文献1]Journal of Biological Chemistry(2004),279,18878
‑
18886[非专利文献2]Nature Medicine(2009),15,(4),442
‑
446[非专利文献3]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter(2013),23,2721
‑
2726[非专利文献4]Med.Chem.Commun(2013),4,1305
‑
1311[非专利文献5]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter(2015),23,5922
‑
5931[非专利文献6]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter(2015),23,4544
‑
4560[非专利文献7]Journal of Lipid Research 2015,56,747
‑
753[非专利文献8]European Journal of Pharmacology,2015,758,72
‑
81[非专利文献9]Journal of Medicinal Chemistry(2015),58,3892
‑
3909[非专利文献10]HETEROCYCLES 2016,92,470
‑
484[非专利文献11]Chemical and Pharmaceutical Bulletin,2016,64,228
‑
238[非专利文献12]European Journal of Pharmacology,2016,791,569
‑
577[非专利文献13]Analytical Biochemistry,2016,501,48
‑
55

技术实现思路

[专利技术欲解决的课题][0005]本专利技术的目的为提供一种具有MGAT2抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐及含有所述成分的药物组合物。[用以解决课题的手段][0006]本专利技术者等，经过精心研究，成功地合成出具有MGAT2抑制作用的优异的化合物。换言之，本专利技术涉及以下。
[0007][1]一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
(式中，R1为氢、羟基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳香族碳环基、取代或未取代的非芳香族碳环基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳香族碳环羰基、取代或未取代的非芳香族碳环羰基、取代或未取代的芳香族杂环羰基、取代或未取代的非芳香族杂环羰基、取代或未取代的芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基羰基、取代或未取代的芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1为氢；R
2a
及R
2b
与邻接的碳原子一起形成环B；环B为下式所示者，式中，R6为各自独立为卤素、或取代或未取代的烷基氧基，n为1或2；R
3a
为氢；R
3b
为氢；R
4a
为下式所示者，式中，L3为单键或取代或未取代的亚烷基，R7为卤素、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环基、或式：
‑
S(＝O)(＝N
‑
R
N
)
‑
R
S1
，R
N
为氢，R
S1
为取代或未取代的烷基；R
4b
为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香族碳环基、或取代或未取代的芳香族杂环基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为下列任一式所示者，式中，R6为各自独立为取代或未取代的烷基氧基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为下列任一式所示者，
式中，R6为各自独立为卤素、或取代或未取代的烷基氧基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L3为取代或未取代的亚烷基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为卤素、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基磺酰基、或式：
‑
S(＝O)(＝N
‑
R
N
)
‑
R
S1
。6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L3为单键。7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为取代或未取代的芳香族杂环基、或取代或未取代的非芳香族杂环基。8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：馆野佑介，加藤学，和田俊博，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：