布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制造技术

具有下式(I)或(II)的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。(BTK)抑制剂。(BTK)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
[0001]本申请要求于2019年1月18日提交的美国临时申请第62/794,284号的优先权，其通过引用的方式并入本文以用于所有目的，如同在本文中充分阐述一样。


[0002]本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、制备此类抑制剂的方法和含有此类抑制剂的药物组合物。

技术介绍

[0003]布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在B细胞的信号转导中起重要作用，并且是有助于B细胞存活、分化、增殖和活化的因子。目前，需要有治疗B细胞或肥大细胞参与的疾病的方法。众所周知，BTK还参与肥大细胞活化并且与血小板的生理功能有关。因此，BTK抑制剂可有效治疗B细胞或肥大细胞参与的疾病，例如过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病和癌症。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本专利技术公开了具有以下结构的式(I)、式(II)化合物、其异构体、其互变异构体、其药学上可接受的溶剂化物或其药学上可接受的前药：
[0005][0006]A、B、G和D各自独立地为N或CR1，条件是仅A、B、G和D中的一个或两个可为N；
[0007]R1为氢、烷基、
‑
OR
1A
、氨基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NHOH、
‑
NR
1A
R
1B
或
‑
CONH2；
[0008]R2独立地为氢、卤素、
‑
CZ3、
‑
CHZ2、
‑
CH2Z、
‑
OCZ3、
‑
OCH2Z、
‑
OCHZ2、
‑
CN、
‑
SO
n
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
n
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2A
、
‑
C(O)
‑
OR
2A
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
SO
n
R
2A
、
‑
OR
2A
、
‑
NR
2C
SO2R
2B
、
‑
NR
2C
C(O)R
2A
、
‑
NR
2C
C(O)OR
2A
、
‑
NR
2A
OR
2B
、取代或未取代的烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的杂烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的环烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的杂环烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中两个相邻的R2取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且y为0
‑
5的整数；
[0009]M为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烯基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烯基和5
‑
10元杂芳基，
其中M被取代时，其含有1
‑
9个取代基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
2A
、
‑
NR
2A
R
2B
、＝O、
‑
CN、
‑
C(O)OR
2A
、
‑
OC(O)R
2A
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
C(O)R
2A
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基；被
‑
OR
2A
取代的C1‑6烷基；任选地被一至五个氟取代的C3‑8环烷基、
‑
SO2R
2A
、SO3R
2A
、C(O)R
2A
和3
‑
8元杂环基；
[0010]‑
X
‑
E为下列情况之一：(1)X为O、
‑
OCR
2A
R
2B
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
CR
2A
R
2B
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
NR
2C
(C＝O)
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
(C＝O)NR
2C
‑
、
‑
(C＝O)NR
2C
CR
2A
R
2B
‑
、
‑
NR
2C
(C＝O)CR
2A
R
2B
‑
或键；并且E为氢、被一至五个R3取代基取代的芳基或杂芳基、或3
‑
7元饱和或部分不饱和碳环、8
‑
10元双环饱和或部分不饱和芳基环、具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳基环、具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环、具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7
‑
10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳基环；或(2)
‑
X
‑
E为氢、卤素、
‑
OR
2A
、
‑
O(CH2)1‑4R
2A
、
‑
CN、
‑
NO2；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下结构的式(I)或(II)的化合物、其异构体、其互变异构体、其药学上可接受的溶剂化物或其药学上可接受的前药：其中：A、B、G和D各自独立地为N或CR1，条件是仅A、B、G和D中的一个或两个可为N；R1为氢、烷基、
‑
OR
1A
、氨基、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NHOH、
‑
NR
1A
R
1B
或
‑
CONH2；R2独立地为氢、卤素、
‑
CZ3、
‑
CHZ2、
‑
CH2Z、
‑
OCZ3、
‑
OCH2Z、
‑
OCHZ2、
‑
CN、
‑
SO
n
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
n
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2A
、
‑
C(O)
‑
OR
2A
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
SO
n
R
2A
、
‑
OR
2A
、
‑
NR
2C
SO2R
2B
、
‑
NR
2C
C(O)R
2A
、
‑
NR
2C
C(O)OR
2A
、
‑
NR
2A
OR
2B
、取代或未取代的烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的杂烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的环烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的杂环烷基其任选地被一至五个氟取代、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中两个相邻的R2取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且y为0
‑
5的整数；M为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
10
环烯基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烯基和5
‑
10元杂芳基，其中当M被取代时，其含有1
‑
9个取代基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
2A
、
‑
NR
2A
R
2B
、＝O、
‑
CN、
‑
C(O)OR
2A
、
‑
OC(O)R
2A
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
C(O)R
2A
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、被
‑
OR
2A
取代的C1‑6烷基、任选地被一至五个氟取代的C3‑8环烷基、
‑
SO2R
2A
、SO3R
2A
、C(O)R
2A
和3
‑
8元杂环基；
‑
X
‑
E为下列情况之一：(1)X为O、
‑
OCR
2A
R
2B
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
CR
2A
R
2B
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
NR
2C
(C＝O)
‑
、
‑
CR
2A
R
2B
(C＝O)NR
2C
‑
、
‑
(C＝O)NR
2C
CR
2A
R
2B
‑
、
‑
NR
2C
(C＝O)CR
2A
R
2B
‑
或键；并且E为氢、被一至五个R3取代基取代的芳基或杂芳基、或3
‑
7元饱和或部分不饱和碳环、8
‑
10元双环饱和或部分不饱和芳基环、具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳基环、具有1
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环、具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7
‑
10元双环饱和或部分不饱和杂环、或具有1
‑
5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环杂芳基环；或(2)
‑
X
‑
E为氢、卤素、
‑
OR
2A
、
‑
O(CH2)1‑4R
2A
、
‑
CN、
‑
NO2；R
1A
、R
1B
、R
2A
、R
2B
和R
2C
各自独立地为氢、
‑
CZ3、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
CHZ2、
‑
CH2Z、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中与同一氮原子相连的R
1A
和R
1B
取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基，并且与同一氮原
子相连的R
2A
和R
2B
取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；Z独立地为
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I；并且n独立地为1
‑
2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中M为2.根据权利要求1所述的化合物，其中M为3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
CO
‑
、
‑
CO
‑
NH2‑
、
‑
CH2‑
NH
‑
CO
‑
或
‑
NH
‑
CO
‑
CH2‑
；并且E为；并且E为4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H、F、Cl、OCH3、CH3，并且y为1或2。5.根据权利要求1所述的化合物，其中A为CR1，并且B、G和D中的一个为N。6.根据权利要求5所述的化合物，其中A为C
‑
H或C
‑
NH2。7.根据权利要求6所述的化合物，其中B为N，并且G和D为C
‑
H。8.根据权利要求6所述的化合物，其中B为N，G为C
‑
H，并且D为CR1。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中D为C
‑
H、C
‑
OCH3、C
‑
OCH2CH3、C
‑
OCH2CH2CH3、C
‑
OCH(CH3)2、C
‑
OCH2CH2CH2CH3、C
‑
OCH2CF3、C
‑
OCH2CH2CF3、10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自3
‑
[8
‑
氨基
‑1‑
(4
‑
苯氧基
‑
苯基)
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑3‑
基]
‑
环己醇，4
‑
{8
‑
氨基
‑1‑
[4
‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
苯基]
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑3‑
基}
‑
环己醇，N
‑
{4
‑
[1
‑
(3
‑
羟基
‑
环己基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基]
‑
苄基}
‑2‑
甲氧基
‑
苯甲酰胺，(3
‑
{8
‑
氨基
‑1‑
[4
‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基
‑
苯氧基)
‑
苯基]
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑3‑
基}
‑
环己醇，4
‑
[8
‑
氨基
‑1‑
(4
‑
苯氧基
‑
苯基)
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖希斌，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：