IRAK制造技术

IRAK

【技术实现步骤摘要】
IRAK激酶抑制剂


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种
IRAK
激酶抑制剂
、
其药物组合物
、
制备方法及其在制备
、
预防和
/
或治疗与
IRAK
信号通路相关适应症的药物的用途
。

技术介绍

[0002]IRAK(
白细胞介素
‑1受体相关激酶
)
是一类与
IL
‑
1R(
白细胞介素
‑1型受体
)
和
Toll
样受体
(Toll
‑
like receptors
，
TLR)
信号转导相关的丝氨酸
‑
苏氨酸蛋白激酶，已发现
IRAK
‑
1、IRAK
‑
2、IRAK
‑
M
和
IRAK
‑
4。
在实际生理条件下，
IRAK4
会与
MyD88
以及
IRAK2
通过共有的死亡区域相互结合，形成蛋白质复合体
Myddosome
，发挥其磷酸化功能，进而完成对下游
IRAK1
以及相关因子
6(TRAF6)
的激活，从而激活下游
NF
‑
κ
B
以及
JNK
两条信号通路，使与炎症以及细胞增殖的相关基因进行转录，促进炎症细胞因子的产生
。
同时
IRAK1/4
信号复合体位于关键的信号节点，可以通过多种机制驱动癌细胞生存
。
[0003]IRAK1/4
的过度激活，或因突变异常激活，会导致炎性疾病和肿瘤的发生和发展
。
所涉及的炎性疾病包括类风关
、
痛风
、
纤维化疾病
、GVHD、SLE、IBD
等，肿瘤包括恶性血液病，如骨髓增生异常综合征
(MDS)、
白血病
、
淋巴瘤以及多种实体瘤等
。
因此
IRAK1/4
抑制剂有望成为在多种炎性疾病以及恶性肿瘤治疗领域中都具有良好前景的药物，但目前市场上仍尚缺少具有较好效果的
IRAK1/4
抑制剂
。

技术实现思路

[0004]针对上述的技术问题，本专利技术的一方面提供一种具有通式
(I)
所示结构的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐：
[0005][0006]其中：
[0007]环
A
为8‑
10
元双环杂芳基，含有1‑3个选自
N、O、S
的杂原子；
[0008]所述环
A
可选地被1‑3个
R2取代；
[0009]所述
R2选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6卤代烷氧基；
[0010]R1选自
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
。
[0011]在一些优选的实施方式中，所述环
A
为9元双环杂芳基，含有1‑2个选自
N、O、S
的杂原子；
[0012]所述环
A
可选地被1个
R2取代；
[0013]所述
R2选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6卤代烷氧基；
[0014]R1选自
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
。
[0015]在一些优选的实施方式中，所述环
A
选自选自优选
[0016]进一步地，所述环
A
选自选自优选优选
[0017]在一些更优选的实施方式中，所述环
A
选自进一步优选
[0018]在一些优选的实施方式中，所述
R2选自卤素
、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基，优选
F、Cl、
甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
三氟甲基；
[0019]所述
R1选自
C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基，优选甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
三氟甲基
。
[0020]在一些更优选的实施方式中，所述
R2选自
F、
甲基
、
三氟甲基，更优选
F、
甲基；
[0021]所述
R1选自甲基
、
乙基
、
异丙基，更优选乙基
。
[0022]再根据本专利技术的某些实施方式中，本专利技术提供的化合物包括以下任意一种：
[0023][0024]本专利技术另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有前述技术方案任意一项所述的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体
。
[0025]本专利技术另一方面还提供了一种前述技术方案任意一项所述的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐
、
或根据前述技术方案所述的药物组合物在制备治疗和
/
或预防
IRAK1
和
/
或
IRAK4
相关的疾病的药物中的用途
。
[0026]在一些优选的实施方式中，所述
IRAK1
和
/
或
IRAK4
相关的疾病包括自身免疫疾病
、
炎性障碍
、
心血管疾病
、
神经退行性障碍
、
过敏性障碍
、
多器官衰竭
、
肾脏疾病
、
血小板聚集
、
癌症
、
移植
、
精子活力
、
红细胞缺乏
、
移植排斥
、
肺损伤
、
呼吸系统疾病
、
缺血性病症
、
细菌感染
、
病毒感染
、
免疫调节障碍或其组合
。
[0027]本专利技术提供的化合物创造性地在主环结构上引入双环结构，具有良好的
IRAK1/4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种具有式
I
所示结构的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐：其中：环
A
为8‑
10
元双环杂芳基，含有1‑3个选自
N、O、S
的杂原子；所述环
A
可选地被1‑3个
R2取代；所述
R2选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6卤代烷氧基；
R1选自
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
氘代化合物，其特征在于：所述环
A
为9元双环杂芳基，含有1‑2个选自
N、O、S
的杂原子；所述环
A
可选地被1个
R2取代；所述
R2选自卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6卤代烷氧基；
R1选自
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
。3.
根据权利要求2所述的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环
A
选自选自优选进一步地，所述环
A
选自选自优选优选
4.
根据权利要求3所述的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环
A
选自进一步优选
5.
根据权利要求3或4所述的化合物
、
其氘代物
、
立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述
R2选自卤素
、C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基，优选
F、Cl、
甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
三氟甲基；所述
R1选自
C1‑3烷基
、C1‑3卤代烷基，优选甲基
、
乙基
、

【专利技术属性】
技术研发人员：卢建，卿亚丽，黄雪惠，任月英，宋娜，杨欣，温俏冬，诸葛定娟，郑鹛，殷建明，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：