一种基于制造技术

本发明专利技术公开了一种具有下式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的基于

【技术实现步骤摘要】
一种基于EGFR变构位点的PROTAC类化合物及应用


[0001]本专利技术涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于
EGFR
变构位点的
PROTAC
类化合物及应用
。

技术介绍

[0002]蛋白降解靶向嵌合体
(Proteolysis Targeting Chimeras
，
PROTAC)
是目前发展较快且相对成熟的一种靶向蛋白降解技术，其降解靶蛋白
(Protein of Interest,POI)
是通过
UPS
实现的
。PROTAC
是一种异双功能分子，一端是
POI
的配体，另一端是
E3
连接酶的配体，两个配体通过连接子
(linker)
相连
。
当
PROTAC
进入细胞后，可将
POI
拴在特定的
E3
连接酶亚单位上，形成
POI
‑
PROTAC
‑
E3
三元复合物，并触发
K48
多泛素化，导致其随后被蛋白酶体降解
。
理论上，
PROTAC
只需与致病蛋白短暂结合
(
非长久抑制
)
，给蛋白打上泛素化标签即可释放出来，因此其作用类似于催化剂可以循环利用，这使得
PROTAC
在细胞内发挥作用只需很小的浓度/>。
[0003]已知的
E3
连接酶有
600
余种，但目前应用于
PROTAC
技术的
E3
连接酶主要有四种：
Von Hippel
‑
Lindau(VHL)
，
Cereblon(CRBN)
，
Murine Double Mimute2(MDM2)
和
Cellular inhibitors of apoptosis proteins 1(cIAP1)。
[0004]EGFR(epidermal growth factor receptor
，简称为
EGFR、ErbB
‑1或
HER1)
是表皮生长因子受体
(HER)
家族成员之一，该家族包括
HER1(erbB1
，
EGFR)、HER2(erbB2
，
NEU)、HER3(erbB3)
及
HER4(erbB4)
，
HER
家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用
。EGFR
广泛分布于哺乳动物上皮细胞
、
成纤维细胞
、
胶质细胞
、
角质细胞等细胞表面，
EGFR
信号通路对细胞的生长
、
增殖和分化等生理过程发挥重要的作用
。
[0005]研究表明：在许多实体肿瘤中存在
EGFR
的高表达或异常表达，
EGFR
与肿瘤细胞的增殖
、
血管生成
、
肿瘤侵袭
、
转移及细胞凋亡的抑制有关
。
其可能机制有：
EGFR
的高表达引起下游信号传导的增强；突变型
EGFR
受体或配体表达的增加导致
EGFR
的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等
。EGFR
的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞
、
肾癌
、
肺癌
、
前列腺癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌等组织中都有
EGFR
的过表达，因此其已成为有效的抗肿瘤靶点
。
[0006]目前，多个
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂
(tyrosine kinase inhibitors
，
TKIs)
已经上市用于多种癌症的治疗，可以分为三代：第一代为单靶点可逆
EGFR
靶向酪氨酸激酶抑制剂，对
19
外显子缺失突变
(EGFR19 Del/Delins)
和
21
外显子
858
密码子错义突变
(EGFR21 L858R)
有效，代表药物有吉非替尼
(
易瑞沙
)、
厄洛替尼
、
埃克替尼；第二代是
EGFR
和其他
ErbB
酪氨酸激酶受体家族成员的不可逆共价抑制剂，对
EGFR
典型的敏感型突变
(EGFR19 Del/Delins、21L858R)
和“中度敏感”突变
(G719X、S768I、L861Q)
以及一些罕见突变有效，代表药物有阿法替尼
、
达克替尼
、
拉帕替尼；第三代同时靶向
EGFR
敏感突变和
T790M
耐药突变，且可有效穿透血脑屏障，对脑转移效果显著，代表药物有奥希替尼和国产的阿美替尼
。
[0007]但是，在接受8‑
13
个月的
EGFR
‑
TKIs
治疗后，几乎所有的患者都不可避免地出现获
得性耐药，降低了
EGFR
‑
TKIs
的抗肿瘤效果
。
[0008]第四代
EGFR
抑制剂
EAI045
结合于
EGFR
的变构位点而非
ATP
结合位点，因此
ATP
结合位点内的氨基酸突变对
EAI045
与
EGFR
的结合影响较小，并且文献也已证
EAI045
对
EGFR
野生型以及常见突变型均有较好的结合能力，但仍未完全解决小分子
EGFR
抑制剂的突变耐药问题
。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供了一种基于
EGFR
变构位点的
PROTAC
类化合物及应用，该化合物不仅具有优异的
EGFR
蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物
。
[0010]本专利技术的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或
/
和治疗癌症的药物中的应用
。
[0011]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了具有下式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种基于
EGFR
变构位点的
PROTAC
类化合物，其特征在于，包括式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的化合物及其药学上可接受的盐
:
其中，式Ⅰ化合物
n
为1～7的整数，
m
为1～2的整数；式Ⅱ化合物
n
为1～2的整数；式Ⅲ化合物
n
为1～7的整数，
m
为1～2的整数
。2.
根据权利要求1所述的基于
EGFR
变构位点的
PROTAC
类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：与下列酸形成的加成盐
:
盐酸
、
氢嗅酸
、
硫酸
、
磷酸
、
甲磺酸
、
乙磺酸
、
对甲苯磺酸
、
苯磺酸
、
茶二磺酸
、
乙酸
、
丙酸
、
乳酸
、
三氟乙酸
、
马来酸
、
柠檬酸
、
富马酸
、
草酸
、
酒石酸或苯甲酸；以及盐酸
、
氢嗅酸
、
硫酸
、
柠檬酸
、
酒石酸
、
磷酸
、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：石巧娟，龚晓猛，黄文海，闵敬丽，蒋莉莉，王尊元，曾申昕，潘有禄，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：