一种双（吡唑基）甲烷衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类双（吡唑基）甲烷衍生物及其应用

【技术实现步骤摘要】
一种双(吡唑基)甲烷衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类双
(
吡唑基
)
甲烷衍生物及其应用
。

技术介绍

[0002]N6‑
甲基腺苷
(m6A)
是真核
RNA
中最丰富的一种修饰，这是一种动态的可逆的
RNA
修饰，包括写入子
、
擦除子以及阅读子
。m6A
修饰在细胞周期调节
、
细胞分化
、
细胞状态改变
、
应激反应等中发挥着促进或阻碍的作用
。
越来越多研究发现，
m6A
修饰在肿瘤和癌症的发生发展中发挥着越来越多重要的调节作用，有潜力成为癌症的生物标志物
。
人胰岛素样生长因子
2(IGF2)mRNA
结合蛋白
2(IGF2BP2)
是一种调节多种生物过程的
RNA
结合蛋白
。
近年来，研究已经发现了
IGF2BP2在多种生物学过程特别是在肿瘤中发挥许多作用并推测其发挥抗癌活性的机制
。
此外，靶向
IGF2BP2或其下游机制作为一种治疗不同类型肿瘤的有效治疗方法也得到了广泛的关注
。
[0003]IGF2BP2在乳腺癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
肝细胞癌
、
急性髓系白血病
、T
细胞急性淋巴细胞白血病
、
鼻咽癌等多种肿瘤中的重要作用
。
因此，利用小分子抑制剂
IGF2BP2的酶催化活性，可用于治疗与
IGF2BP2蛋白功能失调相关的适应症
。
[0004]目前，尚无高活性的
IGF2BP2小分子抑制剂报道
。

技术实现思路

[0005]本专利技术基于取代双
(
吡唑基
)
甲烷类的苗头化合物设计合成了一系列衍生物并进行初步构效关系讨论，最终得到了具有较有活性的新型
IGF2BP2小分子抑制剂，在体外可以显著抑制
IGF2BP2对
m6A
的甲基化阅读的活性，有望成为具有较好前景的抗肿瘤候选药物
。
[0006]本专利技术的目的之一在于提供如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]R1选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，取代或未取代3‑8元环烷基或杂环基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基；
[0009]R3和
R4独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基；
[0010]R2和
R5独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，取代或未取代3‑8元环烷基或杂环基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基或二种环的拼合体；
[0011]R6和
R7独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，含氧基
。
[0012]在某些优选的实施方式中，
[0013]R1选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C7
烷基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基；
[0014]R3和
R4独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C7
烷基；
[0015]R2和
R5独立地选自取代或未取代的五元或六元含氮杂环或芳香环
、
或五元杂芳环与六元杂芳环的拼合体；
[0016]R6和
R7独立地选自
H
，取代或未取代的
C1
‑
C5
烷基，含氧基
。
[0017]在某些进一步优选的实施方式中，
[0018]R1选自
H
，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，
[0019]R3和
R4选自
H、
二氟甲基
、
三氟甲基
、
甲基
、
乙基；
[0020]R2和
R5选自选自
[0021]R6和
R7选自
H
，羟基，甲氧基，乙氧基；
[0022]在
R1、R2和
R5中，
R
a
为单取代或多取代，取代基选自
H、
卤素
、
羟基
、
烷基
、
硝基
、
氨基
、
甲氧基
、
三氟甲基
、
二氟甲基
、
羧基
、
二氟甲氧基
、
三氟甲氧基
、
巯基或氰基
。
[0023]本专利技术涉及的上述通式
I
化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为式
I
化合物
。
例如，在本专利技术的范围内，按照本领域已知的工艺，将本专利技术化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们
。
[0024]本专利技术目的之二在于提供一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括式
I
的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体
。
[0025]本专利技术的目的之三在于提供式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与
IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病的药物中的用途
。
所述与
IGF2BP2蛋白功能失调相关疾病为乳腺癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
肝细胞癌
、
急性髓系白血病
、T
细胞急性淋巴细胞白血病
、
鼻咽癌等多种肿瘤
。
[0026]有益效果：本专利技术提供的式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐是一类有效的
IGF2BP2小分子抑制剂，对
IGF2BP2具有明显的抑制活性，在蛋白酶水平上抑制
RNA
阅读子，修饰调控
m6A
水平，可用于治疗与
IGF2BP2相关的疾病，如乳腺癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
肝细胞癌
、
急性髓系白血病
、T
细胞急性淋巴细胞白血病
、
鼻咽癌等多种肿瘤
。
具体实施方式
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，取代或未取代3‑8元环烷基或杂环基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基；
R3和
R4独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基；
R2和
R5独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，取代或未取代3‑8元环烷基或杂环基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基或二种环的拼合体；
R6和
R7独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C10
烷基，含氧基
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C7
烷基，取代或未取代5‑8元杂芳基或芳基；
R3和
R4独立地选自
H
，取代或未取代
C1
‑
C7
烷基；
R2和
R5独立地选自取代或未取代的五元或六元含氮杂环或芳香环
、
或五元杂芳环与六元杂芳环的拼合体；
R6和
R7独立地选自
H
，取代或未取代的
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，郭小可，蔡媛倩，王颖哲，张艳，马赛，姜正羽，徐晓莉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：