作为制造技术

本文公开了式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DNA聚合酶
θ
抑制剂的取代的噻二唑基衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2020
年
12
月2日提交的美国临时申请第
63/120,410
号和
2021
年8月
13
日提交的美国临时申请第
63/232,749
号根据
35 U.S.C.119(e)
的权益，每个申请的内容特此出于所有目的通过引用将其全文并入
。
[0003]专利技术背景
[0004]针对
DNA
修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略
。
然而，
DNA
修复缺陷的癌症往往变得依赖于备用
DNA
修复途径，这是一个“致命弱点”，可以针对性地消除癌细胞，并且是合成致死的基础
。
合成致死的实例是聚
(ADP
‑
核糖
)
聚合酶
(PARP)
抑制剂在治疗
BRCA
缺陷型乳腺癌和卵巢癌中的成功
(Audeh M.W.
等人，
Lancet(2010)
；
376(9737)
：
245
‑
51)。
[0005]DNA
损伤修复过程对于基因组的维持和稳定性至关重要，其中双链断裂
(DSB)
主要通过细胞周期
G1/>期的非同源末端连接
(NHEJ)
途径和
S
‑
G2
期的同源重组
(HR)
修复
。
较少被关注的替代末端连接
(alt
‑
EJ)
，也称为微同源介导的末端连接
(MMEJ)
途径，通常被认为是
NHEJ
或
HR
受损时的“备用”DSB
修复途径
。
许多遗传学研究强调了
DNA
聚合酶
θ
(Pol
θ
，由
POLQ
编码
)
在高等生物体中刺激
MMEJ
中的作用
(Chan S.H.
等人
,PLoS Genet.(2010)
；
6:e1001005
；
Roerink S.F.
等人
,Genome research.(2014)
；
24:954
–
962
；
Ceccaldi R.
等人
,Nature(2015)
；
518:258
‑
62
；和
Mateos
‑
Gomez P.A.
等人
,Nature(2015)
；
518:254
‑
57)。
[0006]Pol
θ
在人类
DNA
聚合酶中是独特的，不仅表现出
C
端
DNA
聚合酶结构域，而且表现出
N
端解旋酶结构域，该结构域被长且不太保守的中心结构域隔开，该中心结构域除了
Rad51
结合外功能未知
(Seki
等人，
2003
年，
Shima
等人，
2003
年；
Yousefzadeh
和
Wood
，
2013
年
)。N
端
ATP
酶
/
解旋酶结构域属于
SF2
解旋酶超家族的
HELQ
类
。
在同源重组缺陷
(HRD)
细胞中，
Pol
θ
可以通过
alt
‑
EJ
途径在
DNA
损伤位点进行容易出错的
DNA
合成
。
已经表明，
Pol
θ
的解旋酶结构域通过破坏
Rad51
核蛋白复合物的形成来抑制
HR
通路，而
Rad51
核蛋白复合物的形成涉及电离辐射后
HR
依赖性
DNA
修复反应的启动
。Pol
θ
的这种抗重组酶活性促进
alt
‑
EJ
途径
。
此外，
Pol
θ
的解旋酶结构域有助于微同源介导的链退火
(Chan SH
等人，
PLoS Genet.(2010)
；
6:e1001005
；和
Kawamura K
等人，
Int.J.Cancer(2004)
；
109
：9‑
16)。
当
ssDNA
突出端包含
>2bp
的微同源性时，
Pol
θ
通过利用这种退火活性，有效促进
alt
‑
EJ
途径中的末端连接
(Kent T.
等人
,Elife(2016)
；
5:e13740)
和
Kent T.
等人，
Nat.Struct.Mol.Biol.(2015)
；
22:230
–
237)。
这种重新退火活性是通过
Rad51
相互作用的耦合作用以及随后
ATP
酶介导的
Rad51
从
DSB
损伤位点的置换来实现的
。
退火后，
DNA
的引物链可以通过
Pol
θ
的聚合酶结构域延伸
。
[0007]Pol
θ
的表达在正常细胞中基本不存在，但在乳腺癌
、
肺癌和卵巢癌中表达上调
(Ceccaldi R.
等人
,Nature(2015)
；
518,258
‑
62)。
另外，
Pol
θ
表达的增加与乳腺癌的不良预后相关
(Lemee F
等人，
Proc Natl Acad Sci USA.(2010)
；
107:13390
‑
5)。
已经表明，
HR、NHEJ
或...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐：其中
:X1选自
CH2和
C2‑4亚烷基，其取代有0至1个
‑
OH
；环
A
选自苯基和具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5‑
至
10
元杂芳基；所述下标
m
和
n
各自独立地为0或者1；
R1和
R2当存在时分别独立地选自
C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4羟基烷基
、
‑
X
a
‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)OH
和氰基，其中
X
a
独立地选自键和
C1‑4亚烷基；
Ar1选自苯基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂环烷基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元二环杂环基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元桥连杂环基和具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
12
元螺杂环基，其中
Ar1取代有0至3个
R3；每一
R3独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X2‑
OH、
‑
X2‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和
‑
X2‑
氰基；或者在相邻环顶点上的两个
R3组合以形成
C3‑6环烷基，或者在相同环顶点上的两个
R3组合以形成氧代，其中每一
X2独立地选自键和
C1‑4亚烷基；
Z
选自
:(i)4
至6元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，其中
S
环顶点任选地被氧化成
S(O)
或者
S(O)2；
(ii)C5‑8桥连环烷基；
(iii)C6‑
12
螺环基；
(iv)C5‑7环烷基，其在相邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(v)5
至7元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(vi)5
或6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有两个部分，所述的两个部分组合以形成5至6元饱和的或者部分不饱和的包含0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的环，由此形成稠合环系；
(vii)C5‑7桥连杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点；
(viii)6
至
12
元螺杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点；和
(ix)4
至
10
元二环杂环基，其具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，
其中每一
Z
取代有0至3个
R4取代基，其中的每个独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷氧基
、
‑
X3‑
OH、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X3‑
氰基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和包含4至6个环成员和1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的
‑
X4‑
杂环烷基；或者两个
R4取代基组合以形成氧代部分，其中每一环烷基独立地取代有0至3个独立地选自以下的取代基：
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH
，和
‑
X3‑
OH
；每一
X3独立地选自键和
C1‑4亚烷基，和每一
X4独立地选自键
、
‑
O
‑
，和
C1‑4亚烷基
。2.
式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐：其中
:X1选自
CH2和
C2‑4亚烷基，其取代有0至1个
‑
OH
；环
A
选自苯基和具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5‑
至
10
元杂芳基；所述下标
m
和
n
各自独立地为0或者1；
R1和
R2当存在时分别独立地选自
C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4羟基烷基
、
‑
C(O)OH
和氰基；
Ar1选自苯基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂环烷基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元二环杂环基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元桥连杂环基和具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
12
元螺杂环基，其中
Ar1取代有0至3个
R3；每一
R3独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X2‑
OH、
‑
X2‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和
‑
X2‑
氰基；或者在相邻环顶点上的两个
R3组合以形成
C3‑6环烷基，或者在相同环顶点上的两个
R3组合以形成氧代，其中每一
X2独立地选自键和
C1‑4亚烷基；
Z
选自
:(i)4
至6元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，其中
S
环顶点任选地被氧化成
S(O)
或者
S(O)2；
(ii)C5‑8桥连环烷基；
(iii)C6‑
12
螺环基；
(iv)C5‑7环烷基，其在相邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(v)5
至7元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相
邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(vi)5
或6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有两个部分，所述的两个部分组合以形成5至6元饱和的或者部分不饱和的包含0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的环，由此形成稠合环系；
(vii)C5‑7桥连杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点；和
(viii)6
至
12
元螺杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，其中每一
Z
取代有0至3个
R4取代基，其中的每个独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷氧基
、
‑
X3‑
OH、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X3‑
氰基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和包含4至6个环成员和1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的
‑
X4‑
杂环烷基，其中每一环烷基独立地取代有0至3个独立地选自以下的取代基：
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH
，和
‑
X3‑
OH
；每一
X3独立地选自键和
C1‑4亚烷基，和每一
X4独立地选自键
、
‑
O
‑
，和
C1‑4亚烷基
。3.
式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐：其中
:X1选自
CH2和
C2‑4亚烷基，其取代有0至1个
‑
OH
；环
A
选自苯基和具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5‑
至
10
元杂芳基；所述下标
m
和
n
各自独立地为0或者1；
R1和
R2当存在时分别独立地选自
C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4羟基烷基
、
‑
C(O)OH
和氰基；
Ar1选自苯基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂环烷基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元二环杂环基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元桥连杂环基和具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
12
元螺杂环基，其中
Ar1取代有0至3个
R3；每一
R3独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X2‑
OH、
‑
X2‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和
‑
X2‑
氰基；或者在相邻环顶点上的两个
R3组合以形成
C3‑6环烷基，或者在相同环顶点上的两个
R3组合以形成氧代，其中每一
X2独立地选自键和
C1‑4亚烷基；
Z
选自
:(i)5
至6元杂环烷基；
(ii)C5‑8桥连环烷基；
(iii)C6‑
12
螺环基；
(iv)C5‑7环烷基，其在相邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(v)5
至7元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有部分，所述部分组合以形成具有0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的5或6元杂芳基，由此形成稠合环系；
(vi)5
或6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有两个部分，所述的两个部分组合以形成5至6元饱和的或者部分不饱和的包含0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的环，由此形成稠合环系；和
(vii)C5‑7桥连杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，其中每一
Z
取代有0至3个
R4取代基，其中的每个独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、C1‑4卤代烷氧基
、
‑
X3‑
OH、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X3‑
氰基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和包含4至6个环成员和1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的
‑
X4‑
杂环烷基，其中每一环烷基独立地取代有0至3个独立地选自以下的取代基：
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4烷氧基
、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
X3‑
C(O)OH
，和
‑
X3‑
OH
；每一
X3独立地选自键和
C1‑4亚烷基，和每一
X4独立地选自键
、
‑
O
‑
，和
C1‑4亚烷基
。4.
权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式
(Ia):5.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为取代有0至3个
R4的4元杂环烷基
。6.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为取代有0至3个
R4的5元杂环烷基
。7.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为取代有0至3个
R4的6元杂环烷基
。8.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为取代有0至3个
R4的
C5‑8桥连环烷基
。9.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为取代有0至3个
R4的
C6‑
12
螺环基
。10.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为
C5‑7环烷基，其在相邻环顶点处取代有两个部分，所述两个部分组合以形成具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基，由此形成稠合环系，其中所述稠合环系还取代有0至3个
R4。11.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为5至7元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有两个部分，所述两个部分组合以形成具有0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基，由此形成稠合环系，其中所述稠合环系还取代有0至3个
R4。12.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为5或6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且在相邻环顶点处取代有两个部分，所述的两个部分组
合以形成包含0至2个独立地选自
N、O
和
S
的另外的杂原子作为环顶点的5或6元环，由此形成稠合环系，其中所述稠合环系还取代有0至3个
R4。13.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为
C5‑7桥连杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点，并且取代有0至3个
R4。14.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为6至
12
元螺杂环基，其具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点
。15.
权利要求1至4中任一项的化合物，其中
Z
为4至
10
元二环杂环基，其具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点
。16.
式
(II)
化合物或其药学上可接受的盐：其中
:X1选自
CH2和
C2‑4亚烷基，其取代有0至1个
‑
OH
；环
A
选自苯基和具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5‑
至
10
元杂芳基；所述下标
m
和
n
各自独立地为0或者1；每一
R1和
R2当存在时分别独立地选自
C1‑4烷基
、C1‑4烷氧基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C1‑4羟基烷基
、
‑
C(O)OH
和氰基；
Ar1选自苯基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂芳基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5至6元杂环烷基
、
具有1至4个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元二环杂环基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
10
元桥连杂环基和具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的6至
12
元螺杂环基，其中
Ar1取代有0至3个
R3；每一
R3独立地选自
C1‑4烷基
、
卤素
、C1‑4卤代烷基
、C1‑4卤代烷氧基
、C3‑6环烷基
、C3‑6环烷基氧基
、
‑
X2‑
OH、
‑
X2‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基，和
‑
X2‑
氰基；或者在相邻环顶点上的两个
R3组合以形成
C3‑6环烷基，或者在相同环顶点上的两个
R3组合以形成氧代，其中每一
X2独立地选自键和
C1‑4亚烷基；
Ar2选自苯基
、
具有1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的5‑
至
10
元杂芳基，和
C3‑6环烷基，其中每一
Ar2取代有选自以下的
R
4a
取代基：
‑
X3‑
OH、
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
、C3‑6环烷基
、
‑
X5‑
C(O)OH、
‑
C2‑4亚烷基
‑
氰基
、
‑
S(O)(NH)
‑
C1‑4烷基
、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基，和包含4至6个环成员和1至3个独立地选自
N、O
和
S
的杂原子作为环顶点的
‑
X4‑
杂环烷基，其中每一环烷基独立地取代有1至2个独立地选自以下的取代基：
‑
X3‑
O
‑
C1‑4烷基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第四号有限公司，
类型：发明
国别省市：