一种蛋白酶抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提出了一种蛋白酶抑制剂及其制备方法，属于医药技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白酶抑制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种蛋白酶抑制剂及其制备方法
。

技术介绍

[0002]丙型肝炎病毒（
Hepatitis Cvirus
，
HCV
）是一种高度变异的正链
RNA
黄病毒
。
感染
HCV6
个月以上的患者将逐渐转为慢性感染，发生率为
50%
‑
85%。
而感染
20
年后，将发展成为肝硬化，发生率约为
10%
‑
15%
；也可发展成为肝细胞癌（
HCC
），发生率为
1%
‑
7%。
丙型肝炎病毒的主要传播方式为血液传播，在我国输血后患丙型肝炎者占
1/3。
此外，母婴传播
、
性传播也是重要的传播途径
。HCV
的临床表现为谷丙转氨酶升高不明显，少数病人出现黄疸，
HCV
抗体和
HCVRNA
呈阳性等
。
近年来，丙型肝炎的发病率在全球均呈上升趋势，流行范围也在逐渐扩大，已成为严重的社会和公共卫生问题
。
[0003]丙型肝炎的发病机制仍未确定，但近年来研究表明，其发病机制与乙型肝炎的发病机制相似，
HCV
病毒可诱发人体免疫应答，从而造成肝细胞变性坏死，直接损害肝脏，引起肝脏病变
。HCV
>基因组可先翻译成多蛋白质前体，然后酶解产生结构蛋白与非结构蛋白，其中非结构蛋白包括
NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B
等
。NS3
是一种具有双重功效的分子，在氨基端有丝氨酸类型的蛋白酶可催化分裂，在羧基端剩余部分具有三磷酸核苷酶（
NTPase
）和螺旋酶（
helicase
）活性，是
HCV
基因翻译和复制所必须的酶，其蛋白酶抑制剂的作用机制包括阻断
NS3
与
NS4A
相互作用
、
阻断底物与酶活性位点的结合等
。
[0004]自这一疾病在
20
世纪
80
年代被首次报道后，经过广泛的研究，形成了聚乙二醇
α
‑
干扰素和利巴韦林联合治疗的第一代疗法
。
这种疗法只是对约
40
％的基因型为1型的丙型肝炎患者有效，并表现出持续抑制病毒效应
。
最近，直接抗病毒药物
(
对病毒复制过程的关键酶起抑制作用
)
作为新疗法使用，具有更好的总体反应率
(Sheldon,J.
；
Barreiro,P.
；
Soriano,V.Expert Opin. Investig . Drugs 2007 , 16 , 1171)。
这些病毒的靶点之一是
NS3
蛋白酶
。
在过去几年里，制药界为改善
HCV
疗法而不懈努力，
telaprevir
和
boceprevir
最终获得
FDA
批准
。
然而，这些药物的一些特性仍有待改善，如用药频率高
(
两者均为每天3次
)
，
HCV
的高突变率导致较快产生耐药性等
。
[0005]聚乙二醇
(polyethylene glycol ,PEG)
被广泛用于食品
、
医药和药品行业
。
聚乙二醇溶液的研究显示，其可溶于水和有机溶剂
。
利用聚乙二醇连接药物的技术，被称为“聚乙二醇化”。
聚乙二醇化技术现被认为是修饰蛋白药物的方法，其优点是能获得更高的生物利用度，更长的半衰期，较少的毒性和更好的疗效
。
例如，两个批准的聚乙二醇干扰素产品现已获得批准用于治疗丙型肝炎：聚乙二醇干扰素
α
‑
2b
干扰素
(PEG
‑
INTRON)
和聚乙二醇干扰素
α
‑
2a
干扰素
(PEGSYS)。
聚乙二醇可以是直链
、
支链或设计成不同的分子量
。
由聚乙二醇分子量为
5000
‑
20000Da
组成的聚乙二醇化药物一般是通过静脉途径给药
。
小的聚乙二醇
(1000Da
或更小
)
可改善药理学和药物性质，作为口服给药直接使用
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提出一种蛋白酶抑制剂及其制备方法，具有良好的
NS3
蛋白酶抑制活性和更好的药代动力学特性
。
[0007]本专利技术的技术方案是这样实现的：本专利技术提供一种蛋白酶抑制剂，所述蛋白酶抑制剂为具有式
I
的化合物或其药学上可接受的盐：式
I
；其中，
n=2
‑
5。
[0008]本专利技术进一步保护上述蛋白酶抑制剂用于制备治疗或预防
HCV
感染或降低
HCV
生物活性用的药物的用途
。
[0009]作为本专利技术的进一步改进，所述药物包含其它的抗
HCV
剂
。
[0010]本专利技术进一步保护上述蛋白酶抑制剂用于制备抑制丝氨酸蛋白酶活性用的药物的用途
。
[0011]作为本专利技术的进一步改进，所述药物进一步包含药学上合适的载体
。
[0012]本专利技术进一步保护一种上述蛋白酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.
将聚乙二醇与二氯亚砜反应，制得中间体
A
，结构如式
II
所示： 式
II
；
S2.
将中间体
A
和对羟基苯乙酮反应，制得中间体
B
，结构如式
III
所示：式
III
；
S3.
将中间体
B
和溴水，在氯化铝的催化作用下，反应制得中间体
C
，结构如式
IV
所示：式
IV
；
S4.
氰乙酸乙酯和硫化氢反应，制得中间体
D
，结构如式
V
所示：式
V
；
S5.
将中间体
D
和中间体
C
反应，制得中间体
E
，结构如式<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂为具有式
I
的化合物或其药学上可接受的盐：式
I
；其中，
n=2
‑
5。2.
权利要求1所述蛋白酶抑制剂用于制备治疗或预防
HCV
感染或降低
HCV
生物活性用的药物的用途
。3.
根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物包含其它的抗
HCV
剂
。4.
权利要求1所述蛋白酶抑制剂用于制备抑制丝氨酸蛋白酶活性用的药物的用途
。5.
根据权利要求2‑4任一项所述的用途，其特征在于，所述药物进一步包含药学上合适的载体
。6.
一种如权利要求1所述蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.
将聚乙二醇与二氯亚砜反应，制得中间体
A
，结构如式
II
所示：式
II
；
S2.
将中间体
A
和对羟基苯乙酮反应，制得中间体
B
，结构如式
III
所示：式
III
；
S3.
将中间体
B
和溴水，在氯化铝的催化作用下，反应制得中间体
C
，结构如式
IV
所示：式
IV
；
S4.
氰乙酸乙酯和硫化氢反应，制得中间体
D
，结构如式
V
所示：式
V
；
S5.
将中间体
D
和中间体
C
反应，制得中间体
E
，结构如式
VI
所示：式
VI
；
S6.
将中间体
E
和水合肼反应，制得中间体
F
，结构如式
VII
所示：
式
VII
；
S7.
将中间体
F
和苯甲酰氯反应，制得中间体
G
，结构如式
VIII
所示：式
VIII
；
S8.
将中间体
G
和三氯氧磷反应，制得产物
。7.
根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤
S1
中所述聚乙二醇与二氯亚砜的摩尔比为
1:2
‑
2.2
，所述聚乙二醇的结构式如下：，其中，
n=2
‑5，所述反应的温度为室温，时间为
30
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁时澄，
申请(专利权)人：上海蓝木化工有限公司，
类型：发明
国别省市：