一种糖原合酶激酶制造技术

本发明专利技术提出了一种糖原合酶激酶

【技术实现步骤摘要】
一种糖原合酶激酶
‑
3抑制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种糖原合酶激酶
‑3抑制剂及其制备方法
。

技术介绍

[0002]糖原合酶激酶
‑
3(GSK
‑
3)
是通过两个异构型
(GSK
‑3α
和
GSK
‑3β
，分子量分别为
51
和
47kDa)
编码的丝氨酸
‑
苏氨酸激酶
。
在它们的激酶催化域中，它们共享
97
％的序列相似性
。GSK
‑3α
异构型具有延长的甘氨酸富集的
N
末端尾部
。
已经确定了
GSK
‑3β
的较小的剪接变体
(
表达全部的约
15
％
)
，其具有
13
个氨基酸插入片段在激酶域内
。
这种变体针对
tau
的活性降低
。GSK
‑3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的温血动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性
。
两种异构型在温血动物组织
(
包括脑
)
中得到普遍表达
。
药理学
GSK
‑3抑制剂不能选择性地抑制一种异构型
。
[0003]GSK
‑3β
在代谢
、
分化和存活的控制中起重要作用
。
最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合酶
。
后来，认为
GSK
‑3β
与
tau
蛋白激酶
1(TPK1)(
可在表位将
tau
蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些
Tau
蛋白病变中被过磷酸化
)
相同
。
[0004]GSK
‑3β
的蛋白激酶
B(AKT)
磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些效果
。
此外，由于
GSK
‑3β
将
β
‑
连环蛋白
(Catenin
，参与细胞存活的一种蛋白
)
磷酸化，可导致其通过泛素
(ubiquitinilation)
依赖性蛋白酶体路径而降解
。
[0005]因此，抑制
GSK
‑3β
的活性可以产生神经营养活性
。
锂
(GSK
‑3β
的无竞争性抑制剂
)
可以在一些模型中增加神经突的形成
(neuritogenesis)
，并且通过诱导存活因子例如
Bcl
‑2和抑制促凋亡因子例如
P53
和
Bax
的表达，还可以增加神经元的存活
。
β
‑
淀粉状蛋白可提高
GSK
‑3β
活性和
tau
蛋白质磷酸化
。
此外，通过氯化锂和
GSK
‑3β
反义
mRNA
，可以阻滞
β
‑
淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果
。
将这些观察结果结合在一起，可以说明，
GSK
‑3β
可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程
(
异常
APP(
淀粉状蛋白前体蛋白
)
过程和
tau
蛋白过磷酸化
)
之间的连接
。
[0006]这些实验结果表明，调节
GSK
‑3β
活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺
、
以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用
。
这些包括但不局限于：痴呆的行为和精神病学症状，帕金森氏症，
Tau
病变
(
例如额颞腔痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上性的麻痹，嗜银颗粒性疾病
)
及其它痴呆
(
包括血管痴呆
)
；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外
(
例如，年龄相关的黄斑变性
)
；脑和脊髓损伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼
。
[0007]尽管已经报导了通过氯化锂
(LiCl)(PCT
国际专利申请
WO97/41854)
和嘌呤抑制剂
(PCT
国际专利申请
WO98/16528)
抑制
GSK
‑3，但是这些抑制剂对于
GSK
‑3不是特异的
。
实际上，已表明这些药物影响多种信号途径，并且抑制其它细胞靶标，如肌醇单磷酸酶
(IMpase)
和组蛋白脱乙酰基酶
(Berridge
等人，
1989)。
类似地，已经描述了一种工程化的
cAMP
应答元件结合蛋白
(CREB)——GSK
‑3的一种已知的底物，以及其它潜在的
GSK
‑3肽抑制剂
(Fiol
等
人，
1990)。
然而，这些底物仅仅名义上抑制
GSK
‑3活性
。
[0008]研究报导了其它
GSK
‑3抑制剂
。
开发了特异抑制
GSK
‑3的两种结构上相关的小分子
SB
‑
216763
和
SB
‑
415286(Glaxo Smith Kline Pharmaceutical)
，它们显示出能调节糖原代谢和基因转录，以及保护神经元免于
PI3
激酶活性的减小诱导的死亡
(Cross
等人，
2001
；
Coghlan
等人，
2000)。
另一研究表明用于慢性粒细胞性白血病的传统中药的活性成分
Induribin
是
GSK
‑3抑制剂
。
然而，
Induribin
也抑制环状依赖性蛋白激酶
‑
2(CDK
‑
2)(Damiens
等人，
2001)。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种具有如下式
I
所示化合物和
/
或式
II
所示化合物及其药学上可接受的盐：其中，
R1＝4‑
F、4
‑
Br、4
‑
C1、4
‑
OMe、H
；
R2＝4’‑
F、4
’‑
OMe、3
’‑
Me、3
’
，4’‑
diMe、2
’‑
OH、3
’‑
F、2
’‑
OMe、4
’‑
Et、4
’‑
Br、4
’‑
CF3、3
，
’5’‑
diCl、3
’
，4’‑
diF、3
’
，5’‑
diF
；
n
＝2‑
6。2.
根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物能够抑制糖原合酶激酶
‑3的活性
。3.
根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构及其药学上可接受的盐：
4.
一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1‑3中任一项的化合物及药学上可接受的载体
。5.
根据权利要求4所述的药物组合物，由如下化合物组成：质量比为2‑
3∶5。6.
根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物被封装于包装材料中并在所述包装材料上或内印上标识，用于与糖原合酶激酶
‑3活性有关的生物病症的治疗
。7.
根据权利要求6所述的药物组合物，所述生物病症选自肝衰竭炎症损伤
、
肥胖症
、
非胰岛素依赖型糖尿病
、
胰岛素依赖病症
、
情感障碍
、
神经变性疾病或障碍及精神病或障碍
、
肿瘤症中的至少一种，所述情感障碍选自抑郁症或躁狂抑郁症，所述神经变性疾病由选自脑缺血
、
中风
、
外伤性脑损伤或细菌感染的事件所致神经变性疾病
、
阿尔茨海默病
、
亨廷顿舞蹈病
、
帕金森病
、
老年痴呆
、
肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化的疾病中的至少一种
。8.
一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.
将氨基甲酸乙酯
、
草酰氯反应，制得化合物1，结构如下：
S2.
将取代苄胺或苄胺和二硫化碳反应，制得化合物2，结构如下：其中，
R1＝4‑
F、4
‑
Br、4
‑
C1、4
‑
OMe、H
；
S3.
将化合物1和化合物2反应，制得化合物3，结构如下：
S4.
将化合物3和乙二胺反应，制得化合物4，结构如下：
S5.
将氰基乙酸乙酯
、
取代苯甲醛
、
硫脲反应，制得化合物5，结构如下：其中，
R2
＝4’‑
F、4
’‑
OMe、3
’‑
Me、3
’
，4’‑
diMe、2
’‑
OH、3
’‑
F、2
’‑
OMe、4
’‑
Et、4
’‑
Br、4
’‑
CF3、3
，
’5’‑
di...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁时澄，
申请(专利权)人：上海蓝木化工有限公司，
类型：发明
国别省市：