新制剂制造技术

提供了4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新制剂


[0001]本专利技术涉及特定药物活性成分的碱金属盐，以及此类盐在医药中的用途。特别地，本专利技术涉及包含研磨的活性成分碱金属盐的口服制剂。

技术介绍

[0002]AMP活化蛋白激酶(AMPK)是这样的蛋白激酶，其由三个蛋白质亚基组成，并通过激素、细胞因子、运动和降低细胞能量状态的压力(例如葡萄糖剥夺)激活。AMPK的激活增加了产生腺苷5
′‑
三磷酸(ATP)的过程(例如脂肪酸氧化)，并抑制了其他过程，例如脂肪酸、甘油脂和蛋白质合成，其消耗ATP但绝不是生存所必需的。相反，当细胞呈现持续过量的葡萄糖时，AMPK活性会降低，而脂肪酸、甘油脂和蛋白质的合成会增强。因此，AMPK是一种蛋白激酶，其在细胞能量稳态中起重要作用。因此，AMPK的激活与降低葡萄糖的作用相结合，并引发其他几种生物学作用，包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和降低高胰岛素血症。
[0003]鉴于上述情况，AMPK是治疗代谢综合征，尤其是2型糖尿病的优选靶点。AMPK还涉及对许多不同疾病很重要的许多途径(例如，AMPK还涉及对CNS病症、纤维化、骨质疏松症、心力衰竭和性功能障碍很重要的许多途径)。
[0004]AMPK还涉及许多对癌症很重要的途径。几种肿瘤抑制因子是AMPK途径的一部分。AMPK用作哺乳动物TOR(mTOR)和EF2途径的负调节剂，它们是细胞生长和增殖的关键调节剂。因此，放松管制可能与癌症(以及糖尿病)等疾病有关。因此，AMPK激活剂可用作抗癌药物。
[0005]4‑
氯<br/>‑
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氯苯基)甲基]‑3‑
氧代
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噻二唑
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基]苯甲酰胺(即式I化合物)首次公开于WO 2011/004162中并已被证明是一种AMPK激活剂。
[0006][0007]作为AMPK激动剂(即AMPK激活剂)，式I化合物可用于治疗通过激活AMPK而改善的病症或病况。此类化合物可用于治疗癌症、糖尿病、心血管疾病、高胰岛素血症和相关病况、其中纤维化起作用的病况/病症、性功能障碍、骨质疏松症和神经退行性疾病。
[0008]仍然需要提高活性成分例如4
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氯
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氧代
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噻二唑
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基]苯甲酰胺在体内的生物利用度，以提高其在医学上的有效性。本专利技术人现已发现，式I化合物的特定盐的使用出人意料地提高了所述化合物在体内的生物利用度。
[0009]本说明书中对显然先前公开的文献的列举或论述不必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。
[0010]专利技术详述
[0011]根据本专利技术的第一方面，提供4
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氯
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噻二
唑
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基]苯甲酰胺的碱金属盐。
[0012]“碱金属”是与氢一起在元素周期表第I族中发现的金属。碱金属是锂、钠、钾、铷、铯和钫。因此应当理解，“碱金属盐”是由一种或多种碱金属的阳离子和缔合阴离子的集合体组成的化合物。
[0013]因此，术语“4
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氯
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噻二唑
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基]苯甲酰胺的碱金属盐”是指包含碱金属阳离子(例如锂、铷、铯，特别是钠和钾)和4
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基]苯甲酰胺的阴离子的化合物。例如，4
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噻二唑
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基]苯甲酰胺的碱金属盐可称为式II化合物，
[0014][0015]其中X
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代表碱金属(例如锂、铷、铯或特别是钠或钾)阳离子。
[0016]本领域技术人员将认识到，当溶解在合适的溶剂(例如水)中时，4
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基]苯甲酰胺的碱金属盐可以解离成阴离子和阳离子组分。
[0017]使用市售软件包Autonom(MDL Information Systems销售的Symyx Draw 2.1(TM)办公套件中作为附件提供的命名软件的品牌)，得到化合物名称4
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氯
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基]苯甲酰胺。
[0018]在本说明书中，该结构可能会或可能不会以化学名称表示。如果出现关于命名的任何问题，则以结构为准。在化合物可能作为互变异构体存在的情况下(例如以替代的共振形式)，所描绘的结构代表可能的互变异构形式之一，其中观察到的实际互变异构形式可以根据环境因素例如溶剂、温度或pH值而变化。所有互变异构(和共振)形式及其混合物都包含在本专利技术的范围内。例如，以下互变异构体包括在本专利技术的范围内：
[0019][0020]为免生疑问，4
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基]苯甲酰胺的碱金属盐在环境条件下为固体，因此本专利技术的范围包括其所有无定形、结晶和部分结晶形式。
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氯
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基]苯甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.4
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氯
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氯苯基)甲基]
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基]苯甲酰胺的碱金属盐。2.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是4
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氯苯基)甲基]
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基]苯甲酰胺的钠盐或钾盐。3.根据权利要求2所述的盐，其中所述盐是4
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氯苯基)甲基]
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基]苯甲酰胺的钠盐。4.包含权利要求1至3中任一项所述的盐的药物制剂。5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述盐已被研磨。6.根据权利要求4或权利要求5所述的药物制剂，其中所述制剂包含含有权利要求1至3中任一项的盐的颗粒，所述颗粒具有由小于10μm的D90限定的粒度分布。7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物制剂，其中所述颗粒具有由小于9μm的D90；小于6μm的D50；小于5μm的D50；小于2μm的D10；或小于1.5μm的D10限定的粒度分布。8.根据权利要求4至7中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含肠溶衣。9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述肠溶衣包含蜂蜡、虫胶、烷基纤维素聚合物树脂(例如乙基纤维素聚合物、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)或丙烯酸聚合物树脂(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。10.根据权利要求4至9中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自润滑剂、粘合剂、填充剂、表面活性剂、稀释剂、抗粘附剂、涂料、调味剂、着色剂、助流剂、防腐剂、甜味剂、崩解剂、吸附剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、溶解促进剂、溶解延迟剂和润湿剂。12.根据权利要求10或权利要求11所述的药物制剂，其中所述制剂包含PVP K30、多库酯钠和甘露醇。13.根据权利要求4至12中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂以胶囊或片剂的形式提供。14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述肠溶衣存在于所述胶囊或片剂上。15.根据权利要求13或14所述的药物制剂，其中所述胶囊或片剂含有包含所述盐的颗粒，并且其中每个颗粒被所述肠溶衣包衣。16.根据权利要求4至15中任一项所述的药物制剂，其中所述4...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：贝塔吉农有限责任公司，
类型：发明
国别省市：