【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种奥拉帕尼缓控释药物组合物及其制备方法。
技术介绍
1、奥拉帕尼是聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(parp)抑制剂。主要阻滞dna损伤修复，造成dna损伤累积，最终杀死肿瘤细胞；除此之外，还能增加细胞对其他内外源dna损伤因子的敏感性；抑制血管生成；增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵。
2、奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。emea和fda先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。目前奥拉帕尼正在进行乳腺癌易感基因(brca)突变的卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌的临床研究。在对复发性卵巢癌ii期维持研究中，携带brca突变的卵巢癌患者，从本品单药维持疗法中获得了最大的治疗益处。与安慰剂相比，本品显著延长了患者的无进展生存期(11.2个月vs4.3个月)。2013年美国临床肿瘤学会年会报道，本品的维持治疗使brcam患者有最大的临床获益。
3、中国专利技术专利cn102238945b中公开一种奥拉帕尼组合物。该组合物中以共聚维酮为基质，并且共聚维酮的用量为57.5％。共聚维酮是n-乙烯基吡咯烷酮(vp)乙酸乙烯酯(va)的线性共聚物，目前广泛应用于药物制剂中，但是临床研究表明口服后会引起胃部不适。
4、奥拉帕尼速释制剂正在广泛的研发，但是在生产以及临床运用的过程中，仍显示出较多的局限性：
5、1)血药浓度峰谷波动严重，剂量限制性毒性明显。速释制剂虽可快速达parp酶抑制所需的血药浓度水平，但体内消除较快，为长期维持在有效酶抑制所需的血药浓度水平，需较
6、2)生物利用度低，需大剂量服药。市售胶囊生物利用度约10-20％，日剂量为800mg，片剂虽生物利用度有所提高，但日剂量仍为600mg。由于药物的疗效与酶抑制率的维持时间相关，为了维持parp酶抑制所需的浓度游离血药浓度，需大剂量服药，药物利用率低；
7、3)临床用药不便，成本高。较大的药物口服剂量(400mg剂量，8颗0#胶囊，bid)，也导致药品的生产、包装、贮存和运输代价高，患者顺应性差。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提出一种奥拉帕尼缓控释药物组合物及其制备方法，具有生物相容性好、细胞毒性低，能够有效降低药物的突发释放，实现稳定的缓释，在较长时期内维持稳定有效的血浓度，提高其抗肿瘤效应，并减少毒副作用的发生，提高了患者的给药依从性，具有广阔的应用前景。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、本专利技术提供一种奥拉帕尼缓控释药物组合物的制备方法，制备奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶后，表面沉积磁性四氧化三铁获得磁性微粒，包埋于叶酸改性脂质体中，加入水凝胶中，反复冻融，制得奥拉帕尼缓控释药物组合物。
4、作为本专利技术的进一步改进，包括以下步骤：
5、s1.共晶的制备：将奥拉帕尼溶于二氯甲烷中，将人参皂苷rh2溶于乙醇中，将鞣花酸溶于二甲亚砜中，将三种溶液混合均匀，敞口至于室温下静置，过滤，球磨，获得奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉；
6、s2.磁性微粒的制备：将铁盐、醋酸铵、柠檬酸钠、步骤s1制得的奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉加入乙二醇中，混合均匀，抽真空，惰性气体保护下，加热至第一温度，反应第一时间段，然后升温至第二温度，反应第二时间段，冷却至室温，磁铁分离，洗涤，干燥，制得磁性微粒；
7、s3.叶酸改性脂质体的制备：将步骤s2制得的磁性微粒、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇、乙醇、丙酮混合均匀，加入磷脂聚乙二醇叶酸、大豆卵磷脂，搅拌混合均匀，制得油相；将脱氧胆酸钠溶于tris-hcl溶液中，制得水相；将油相加入水相中，乳化，减压去除有机溶剂，制得叶酸改性脂质体；
8、s4.水凝胶的制备：将聚乙烯醇溶于水中，加入单宁酸和催化剂，室温搅拌反应，透析，透析液干燥，得到改性聚乙烯醇，将壳聚糖溶于酸液中，将改性聚乙烯醇溶于水中，将两者混合均匀，制得水凝胶体系；
9、s5.奥拉帕尼缓控释药物组合物的制备：将步骤s3制得的叶酸改性脂质体加入步骤s4中的水凝胶体系中，反复冻融，制得奥拉帕尼缓控释药物组合物。
10、作为本专利技术的进一步改进，步骤s1中所述奥拉帕尼、人参皂苷rh2和鞣花酸的质量比为10-15∶2-4∶1-3，所述静置的时间为3-5天，所述球磨的时间为1-2h。
11、作为本专利技术的进一步改进，步骤s2中所述铁盐、醋酸铵、柠檬酸钠、奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉、乙二醇的质量比为1-2∶3-5∶0.3-0.5∶7-10∶60-80，所述铁盐选自氯化铁、硫酸铁、硝酸铁中的至少一种，所述第一温度为160-180℃，所述第一时间段为0.5-1h，所述第二温度为190-210℃，所述第二时间段为7-10h。
12、作为本专利技术的进一步改进，步骤s3中所述磁性微粒、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇、乙醇、丙酮、磷脂聚乙二醇叶酸、大豆卵磷脂的质量比为10-12∶3-5∶5-7∶2-4∶40-60∶15-20∶4-7∶1-2，所述脱氧胆酸钠、tris-hcl溶液的质量比为3-5∶100，所述tris-hcl溶液为ph＝8-9的tris-hcl溶液，所述油相和水相的质量比为10-12∶17-20。
13、作为本专利技术的进一步改进，步骤s4中所述聚乙烯醇、单宁酸、催化剂的质量比为10-12∶4-7∶0.1-0.2，所述催化剂为ph＝8.5-9的tris-hcl溶液，所述室温搅拌反应的时间为7-10h，所述透析的透析袋孔径为1-1.5kda，所述酸液为1-2wt％的醋酸或盐酸溶液，所述改性聚乙烯醇、壳聚糖的质量比为12-15∶17-22。
14、作为本专利技术的进一步改进，步骤s5中所述叶酸改性脂质体、水凝胶体系的质量比为7-10∶30-50，所述反复冻融的方法为在-20至-25℃冷冻2-4h，室温融化，重复操作3-5次。
15、作为本专利技术的进一步改进，具体包括以下步骤：
16、s1.共晶的制备：将10-15重量份奥拉帕尼溶于100重量份二氯甲烷中，将2-4重量份人参皂苷rh2溶于30-40重量份乙醇中，将1-3重量份鞣花酸溶于10—15重量份二甲亚砜中，将三种溶液混合均匀，敞口至于室温下静置3-5天，过滤，球磨1-2h，获得奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉；
17、s2.磁性微粒的制备：将1-2重量份铁盐、3-5重量份醋酸铵、0.3-0.5重量份柠檬酸钠、7-10重量份步骤s1制得的奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉加入60-80重量份乙二醇中，混合均匀，抽真空，惰性气体保护下，加热至160-180℃，搅拌反应0.5-1h，然后升温至190-210℃，搅拌反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种奥拉帕尼缓控释药物组合物的制备方法，其特征在于，制备奥拉帕尼-人参皂苷Rh2-鞣花酸共晶后，表面沉积磁性四氧化三铁获得磁性微粒，包埋于叶酸改性脂质体中，加入水凝胶中，反复冻融，制得奥拉帕尼缓控释药物组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述奥拉帕尼、人参皂苷Rh2和鞣花酸的质量比为10-15∶2-4∶1-3，所述静置的时间为3-5天，所述球磨的时间为1-2h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述铁盐、醋酸铵、柠檬酸钠、奥拉帕尼-人参皂苷Rh2-鞣花酸共晶粉、乙二醇的质量比为1-2∶3-5∶0.3-0.5∶7-10：60-80，所述铁盐选自氯化铁、硫酸铁、硝酸铁中的至少一种，所述第一温度为160-180℃，所述第一时间段为0.5-1h，所述第二温度为190-210℃，所述第二时间段为7-10h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述磁性微粒、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇、乙醇、丙酮、
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述聚乙烯醇、单宁酸、催化剂的质量比为10-12∶4-7∶0.1-0.2，所述催化剂为pH＝8.5-9的Tris-HCl溶液，所述室温搅拌反应的时间为7-10h，所述透析的透析袋孔径为1-1.5kDa，所述酸液为1-2wt％的醋酸或盐酸溶液，所述改性聚乙烯醇、壳聚糖的质量比为12-15∶17-22。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述叶酸改性脂质体、水凝胶体系的质量比为7-10∶30-50，所述反复冻融的方法为在-20至-25℃冷冻2-4h，室温融化，重复操作3-5次。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
9.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法只得到的奥拉帕尼缓控释药物组合物。
10.一种如权利要求9所述奥拉帕尼缓控释药物组合物在制备治疗或辅助治疗卵巢癌的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼缓控释药物组合物的制备方法，其特征在于，制备奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶后，表面沉积磁性四氧化三铁获得磁性微粒，包埋于叶酸改性脂质体中，加入水凝胶中，反复冻融，制得奥拉帕尼缓控释药物组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述奥拉帕尼、人参皂苷rh2和鞣花酸的质量比为10-15∶2-4∶1-3，所述静置的时间为3-5天，所述球磨的时间为1-2h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述铁盐、醋酸铵、柠檬酸钠、奥拉帕尼-人参皂苷rh2-鞣花酸共晶粉、乙二醇的质量比为1-2∶3-5∶0.3-0.5∶7-10：60-80，所述铁盐选自氯化铁、硫酸铁、硝酸铁中的至少一种，所述第一温度为160-180℃，所述第一时间段为0.5-1h，所述第二温度为190-210℃，所述第二时间段为7-10h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述磁性微粒、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇、乙醇、丙酮、磷脂聚乙二醇叶酸、大豆卵磷脂的质量比为10-12∶3-5∶5-7∶2-4∶4...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁时澄，
申请(专利权)人：上海蓝木化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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