一种基于制造技术

本发明专利技术公开了一种具有下式Ⅰ和Ⅱ所示的基于

【技术实现步骤摘要】
一种基于EGFR变构位点的HyT类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化合物合成领域，具体涉及一种基于
EGFR
变构位点的
HyT
类化合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]基于疏水标签
(Hydrophobic Tagging,HyT)
的靶向蛋白降解技术是通过在蛋白质的表面引入一个较大的疏水基团来模拟蛋白质部分错误折叠的状态，从而被分子伴侣识别，实现目标蛋白质的降解
。HyT
双功能分子一端是靶蛋白的配体，另一端是疏水基团，中间由一段
linker
连接
。
常用的疏水基团有苯基系列
、
金刚烷
、Boc3
‑
Arg
等
。
[0003]EGFR(epidermal growth factor receptor
，简称为
EGFR、ErbB
‑1或
HER1)
是表皮生长因子受体
(HER)
家族成员之一，该家族包括
HER1(erbB1
，
EGFR)、HER2(erbB2
，
NEU)、HER3(erbB3)
及
HER4(erbB4)
，
HER
家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用
。EGFR
广泛分布于哺乳动物上皮细胞
、
成纤维细胞<br/>、
胶质细胞
、
角质细胞等细胞表面，
EGFR
信号通路对细胞的生长
、
增殖和分化等生理过程发挥重要的作用
。
[0004]研究表明：在许多实体肿瘤中存在
EGFR
的高表达或异常表达，
EGFR
与肿瘤细胞的增殖
、
血管生成
、
肿瘤侵袭
、
转移及细胞凋亡的抑制有关
。
其可能机制有：
EGFR
的高表达引起下游信号传导的增强；突变型
EGFR
受体或配体表达的增加导致
EGFR
的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活等
。EGFR
的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞
、
肾癌
、
肺癌
、
前列腺癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌等组织中都有
EGFR
的过表达
。
因此其已成为有效的抗肿瘤靶点，多个
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂
(tyrosine kinase inhibitors
，
TKIs)
已经上市用于多种癌症的治疗
。
但是，在接受8‑
13
个月的
EGFR
‑
TKIs
治疗后，几乎所有的患者都不可避免地出现获得性耐药，降低了
EGFR
‑
TKIs
的抗肿瘤效果
。
[0005]第四代
EGFR
抑制剂
EAI045
结合于
EGFR
的变构位点而非
ATP
结合位点，因此
ATP
结合位点内的氨基酸突变对
EAI045
与
EGFR
的结合影响较小，并且文献也已证
EAI045
对
EGFR
野生型以及常见突变型均有较好的结合能力
。
考虑到
EGFR
的突变耐药问题，我们放弃“占据驱动
(occupancy
‑
driven)”ATP
结合位点抑制
EGFR
，而通过暴露于
EGFR
二聚体外侧的变构位点，由
HyT
触发“事件驱动
(event
‑
driven)”降解
EGFR
，解决因
EGFR
的
ATP
结合位点氨基酸残基突变引起的耐药问题
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供了一种基于
EGFR
变构位点的
HyT
类化合物及其制备方法和应用，该化合物不仅具有优异的
EGFR
蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物
。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供了上述化合物或其药学上可接受的盐和水合物在制备预防或
/
和治疗癌症的药物中的应用
。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了具有下式
I
和Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐和水合物
:
[0009]其中，
n
为1～7的整数
。
[0010]本专利技术通过使用连接链将
EGFR
小分子抑制剂和疏水基团进行连接制得一种疏水标签
(HyTs)
小分子，通过对
EGFR
进行泛素化标记，能够选择性诱导
EGFR
蛋白降解，具有较好的抗肿瘤活性
。
[0011]优选地，
n
为1～7的整数，进一步优选
n
为2～3的整数，优选的化合物具有较好的诱导
EGFR
降解作用和抗肿瘤活性
。
[0012]本专利技术还包括式
(I
和Ⅱ)
所示的化合物的立体异构体
。
本专利技术化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体
、
对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物
(
如外消旋物
)
，均包括在本专利技术的范围内
。
[0013]本专利技术还包括式
(I
和Ⅱ)
所示的化合物的互变异构体
。
属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体
。
[0014]本专利技术还包括式
(I
和Ⅱ)
的衍生物的前药，式
(I
和Ⅱ)
的衍生物自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下
(
例如通过代谢
、
溶剂分解或另外的方式
)
被转化成相应的生物活性形式
。
[0015]药学上可接受的盐包括：与下列酸形成的加成盐
:
盐酸
、
氢嗅酸
、
硫酸
、
磷酸
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种基于
EGFR
变构位点的
HyT
类化合物，其特征在于，包括下式Ⅰ和Ⅱ所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，式Ⅰ化合物
n
为1～7的整数
。2.
根据权利要求1所述的基于
EGFR
变构位点的
HyT
类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物
JBJ
‑
07
‑
149
与化合物
1、HCl
反应得到化合物
1a、1b、1c
，再与化合物2反应之后得到化合物
I
‑
1、I
‑
2、I
‑3；或者，化合物
JBJ
‑
07
‑
149
与化合物
3、HCl
反应得到化合物
2a
，再与化合物2反应之后得到化合物
II
；
3.
一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂
。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文海，龚晓猛，闵敬丽，蒋莉莉，王尊元，曾申昕，潘有禄，杨钧熠，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：