PIM激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物以及其用途。本发明专利技术提供的化合物具有良好的PIM激酶抑制效果，是一种新型、高活性、低毒性的理想PIM抑制剂，可用于治疗和/或预防急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤、胃癌、前列腺癌等实体瘤等疾病，腺癌等实体瘤等疾病，腺癌等实体瘤等疾病，

【技术实现步骤摘要】
PIM激酶抑制剂


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种PIM激酶抑制剂、其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。

技术介绍

[0002]莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入位点(proviral integration site of murine leukemia virus,PIM)激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，由三种亚型PIM1、PIM2、PIM3组成。PIM1和PIM2在血液瘤和实体瘤中高表达，PIM3在肝细胞癌、胰腺癌和结肠癌中高表达。
[0003]PIM激酶是JAK/STAT通路的下游分子，JAK通路在自身免疫性疾病中发挥重要作用，文献研究表明PIM
‑
1抑制剂在小鼠炎症性肠炎模型中有效。提示PIM激酶抑制剂在自身免疫性疾病中的应用。
[0004]此外，PIM激酶可通过磷酸化一系列下游信号分子如p53、BAD、MYC等调控细胞增殖、生长、侵袭性，在肿瘤的发生发展中起到重要作用。临床前研究发现PIM抑制剂对急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤中均有疗效，提示PIM抑制剂在肿瘤治疗中的作用。
[0005]日本住友医药开发了一款PIM抑制剂TP
‑
3654(WO2013013188)，但其细胞抑制活性低，毒性较大，生物利用度低。因此，目前急需提供一种效果更好的PIM抑制剂。

技术实现思路

[0006]针对上述的技术问题，本专利技术的第一个方面提供一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，环A为5
‑
6元杂环基、5
‑
6元芳基或5
‑
6元杂芳基；所述5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；
[0009]X为CH或N；
[0010]L为化学键或亚甲基；
[0011]R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、卤素取代的
‑
C1‑
C6烷基、卤素取代的
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、甲磺酰基或5
‑
6元杂芳基；且当R1为5
‑
6元杂芳基时，任选地被0
‑
3个R
b
取代；
[0012]R2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
COOR
c
；
[0013]R3选自3
‑
10元饱和或不饱和的烃基(包括直链或支链的烷基或杂烷基)、单环或双
环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；
[0014]所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；
[0015]所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OH；
[0016]R
b
、R
c
各自独立地选自卤素或
‑
C1‑
C3烷基。
[0017]在根据本专利技术的某些实施方式中，本专利技术提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
[0018]环A为5
‑
6元芳基或5
‑
6元杂芳基；所述5
‑
6元杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；
[0019]X为CH或N；
[0020]L为化学键或亚甲基；
[0021]R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；
[0022]R2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；
[0023]R3选自直链、支链的烷基或杂烷基、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；
[0024]所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；
[0025]所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OH。
[0026]在根据本专利技术的某些实施方式中，本专利技术提供的具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐可以进一步为：
[0027]环A为苯基或5
‑
6元杂芳基，所述5
‑
6元杂芳基含有1个选自N、O、S的杂原子；
[0028]X为N原子；
[0029]L为化学键或亚甲基；
[0030]R1选自氢、三氟甲基或三氟甲基氧基；
[0031]R2选自氢；
[0032]R3选自3
‑
10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；
[0033]所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；
[0034]所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环A为5
‑
6元杂环基、5
‑
6元芳基或5
‑
6元杂芳基；所述5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；X为CH或N；L为化学键或亚甲基；R1选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、卤素取代的
‑
C1‑
C6烷基、卤素取代的
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、甲磺酰基或5
‑
6元杂芳基；且当R1为5
‑
6元杂芳基时，任选地被0
‑
3个R
b
取代；R2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
COOR
c
；R3选自3
‑
10元饱和/或不饱和的烃基(包括直链或支链的烷基或杂烷基)、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C3‑
C6环烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OH；R
b
、R
c
各自独立地选自卤素或
‑
C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环A为5
‑
6元芳基或5
‑
6元杂芳基；所述5
‑
6元杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；X为CH或N；L为化学键或亚甲基；R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；R2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；R3选自直链、支链的烷基或杂烷基、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OH。3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环A为苯基或5
‑
6元杂芳基，所述5
‑
6元杂芳基含有1个选自N、O、S的杂原子；
X为N原子；L为化学键或亚甲基；R1选自氢、三氟甲基或三氟甲基氧基；R2选自氢；R3选自3
‑
10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有至少1个选自N、O、S的杂原子；所述R3任选地被1
‑
3个R
a
取代；所述R
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OH。4.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(II)所示结构：其中，环A为苯环或5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地含有1
‑
2个选自N、O、S的杂原子；L为化学键或亚甲基；R1选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、
‑
NH2、
‑
C1‑
C3烷基、
‑
C1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨欣，崔荣，殷建明，郑鹛，陈南雨，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：