一种新颖的PIM激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种通式II所示的PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。本发明专利技术的化合物是理想的高活性PIM激酶抑制剂，可用于治疗和/或预防的疾病，包括自身免疫疾病和肿瘤，例如炎症性肠炎、急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤。前列腺癌等实体瘤。前列腺癌等实体瘤。

【技术实现步骤摘要】
一种新颖的PIM激酶抑制剂


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。

技术介绍

[0002]莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒插入位点(proviral integration site of murine leukemia virus,PIM)激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，由三种亚型PIM1、PIM2、PIM3组成。PIM1和PIM2在血液瘤和实体瘤中高表达，PIM3在肝细胞癌、胰腺癌和结肠癌中高表达。
[0003]PIM激酶是JAK/STAT通路的下游分子，JAK通路在自身免疫性疾病中发挥重要作用，文献研究表明PIM
‑
1抑制剂在小鼠炎症性肠炎模型中有效。提示PIM激酶抑制剂在自身免疫性疾病中的应用。
[0004]此外，PIM激酶可通过磷酸化一系列下游信号分子如p53、BAD、MYC等调控细胞增殖、生长、侵袭性，在肿瘤的发生发展中起到重要作用。临床前研究发现PIM抑制剂对急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤以及胃癌、前列腺癌等实体瘤中均有疗效，提示PIM抑制剂在肿瘤治疗中的作用。
[0005]PIM抑制剂也可合用，研究发现PIM抑制剂合用JAK抑制剂鲁索替尼在小鼠骨髓增生异常综合征中有效。专利WO2016161248报道PIM抑制剂合用BTK抑制剂依鲁替尼治疗B细胞淋巴瘤的用法。
[0006]目前急需提供一种效果更好的PIM抑制剂。
>
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种新颖的PIM激酶抑制剂，其药物组合物、制备方法及其在制备、预防和/或治疗与PIM信号通路相关适应症的药物的用途。
[0008]为了解决现有技术的缺陷，本专利技术一方面提供了一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，
[0011]环A为苯基或5
‑
12元杂环基，所述5
‑
12元杂环基任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选1
‑
2个C原子被羰基取代；
[0012]环C为9
‑
10元并环杂芳基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；
[0013]R1为
‑
L
‑
R
a
；R2选自氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂
芳基；或
[0014]R1、R2与所连的N原子形成5
‑
12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子；
[0015]R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
SO2‑
R
b
、
‑
CO
‑
R
b
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C1‑6烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑3烷基取代；
[0016]L为化学键或
‑
C1‑3亚烷基；
[0017]R
a
选自C1‑6烷基、5
‑
12元环烷基、5
‑
12元环烯基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述R
a
还任选被1
‑
3个R
aa
取代；
[0018]所述R
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
C1‑3烷基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；
[0019]R
b
、R
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH。
[0020]作为优选，所述环C选自：
[0021][0022]X为N或CH。
[0023]在一些具体的实施方式中，化合物具有通式(I)所示结构：
[0024][0025]其中，
[0026]X为N或CH；
[0027]环A为5
‑
12元杂环基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选0
‑
2个C原子被羰基取代；或环A为B为并联的5
‑
6元杂环基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选0
‑
2个C原子被羰基取代；
[0028]所述环A还任选地被0
‑
3个R3取代；
[0029]R1为
‑
L
‑
R
a
；R2选自氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；或
[0030]R1、R2与所连的N原子形成5
‑
12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子；
[0031]R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
SO2‑
Me、
‑
CO
‑
R
b
、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷
基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、C1‑6烷氧基、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑3烷基取代；
[0032]L为化学键或...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(II)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环A为苯基或5
‑
12元杂环基，所述5
‑
12元杂环基任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选1
‑
2个C原子被羰基取代；环C为9
‑
10元并环杂芳基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R1为
‑
L
‑
R
a
；R2选自氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；或R1、R2与所连的N原子形成5
‑
12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子；R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
‑
SO2‑
R
b
、
‑
CO
‑
R
b
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、C1‑6烷氧基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑3烷基取代；L为化学键或
‑
C1‑3亚烷基；R
a
选自C1‑6烷基、5
‑
12元环烷基、5
‑
12元环烯基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述R
a
还任选被1
‑
3个R
aa
取代；所述R
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、
‑
C1‑3烷基、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；R
b
、R
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH。2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述环C选自：X为N或CH。3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(I)所示结构：
其中，X为N或CH；环A为5
‑
12元杂环基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选0
‑
2个C原子被羰基取代；或环A为B为并联的5
‑
6元杂环基，任选地含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，且任选0
‑
2个C原子被羰基取代；所述环A还任选地被0
‑
3个R3取代；R1为
‑
L
‑
R
a
；R2选自氢、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基；或R1、R2与所连的N原子形成5
‑
12元杂环烷基，除相连N原子外，还任选地含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子；R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、
‑
SO2‑
Me、
‑
CO
‑
R
b
、C1‑6烷基、3
‑
8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
8元芳基、5
‑
8元杂芳基、C1‑6烷氧基、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；且当R3为芳基或杂芳基时任选地被氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑3烷基取代；L为化学键或
‑
C1‑3亚烷基；R
a
选自C1‑6烷基、5
‑
12元环烷基、5
‑
12元环烯基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基、5
‑
12元芳基、5
‑
12元含有0
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂芳基；所述R
a
还被0
‑
3个R
aa
取代；所述R
aa
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、三氟甲基、三氟甲基氧基，
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH；R
b
、R
c
独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑3烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH。4.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(I
‑
1)所示结构：其中，X为N或CH；环A为苯基或5元杂芳基，所述5元杂芳基含有1
‑
2个选自N、O、S的杂原子；或环A为B为并联的5
‑
6元杂环基，含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；
R1为
‑
L
‑
R
a
；R2选自H；R3选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基；L为化学键；R
a
选自5
‑
12元环烷基或5
‑
12元含有1
‑
3个选自N、O、S杂原子的杂环烷基；所述R
a
还被0
‑
3个R
aa
取代；所述R
aa
任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH。5.根据权利要求4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，X为N。6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自H、羟基、氰基、羧基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基，更优选氢、氰基、羧基、甲基、三氟甲基。7.根据权利要求6所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R
a
选自：所述R
aa
任选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
OH，更优选H、羟基、氨基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
OH。8.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自苯基或5元杂芳基，更优选9.根据权利要求7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自B为并联的5
‑
6元杂环基，含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；环A更优选自选自10.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式(III)所示结构：
所述环A为所述环B为并联的5元杂芳基，含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子；R3选自H、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、3
‑
6元环烷基、氰基、羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨欣，崔荣，殷建明，郑鹛，陈南雨，温俏冬，胡国平，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：