吡唑并嘧啶类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物合成领域，涉及一种如式(I)所示吡唑并嘧啶化合物和/或其要求学上可接受的盐、包含该化合物和/或其要求学上可接受的盐的药物组合物、制备该化合物的方法，以及该化合物在用于制备治疗由PI3K介导相关疾病的药物中的用途。病的药物中的用途。病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡唑并嘧啶类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及一种如式(I)所示吡唑并嘧啶化合物和/或其要求学上可接受的盐、包含该化合物和/或其要求学上可接受的盐的药物组合物、制备该化合物的方法，以及该化合物在用于制备治疗由PI3K介导相关疾病的药物中的用途。
[0002]
技术介绍

[0003]磷酸肌醇(PI)作为第二信使在多种细胞功能中发挥关键作用，包括细胞存活、信号转导以及膜运输和转运的调节(Di Paolo,G.et al Nature,2006,443,651
‑
657；Schaeffer,E.M.et al Curr.Opin.Immunol.,2000,12,282
‑
288)。各种磷酸肌醇的功能失调与多种疾病有关，包括癌症、自身免疫性疾病和炎症等。磷酸肌醇是包含两层脂肪酸的脂质，其脂肪酸可通过甘油磷酸酯键连接到胞质1
‑
肌醇。脂质激酶PI3K通过ATP磷酸化肌醇环部分的3
‑
OH，将PI磷脂酰肌醇4,5
‑
二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)(Parker,P.J.Biochem.Soc.Trans.,2004,32,893
‑
898)。PIP3对含有高度保守的pleckstrin同源(PH)结构域的蛋白激酶起到锚定位点的作用(Hawkins,P.T.et al.Biochem.Soc.Trans.,2006,34,647
‑/>662)，可与细胞内含有PH结构域的信号蛋白如丝氨酸/苏氨酸激酶Akt和PDK1(3
‑
磷酸肌醇依赖性蛋白激酶)结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白，导致Akt活化。这些激酶被激活(磷酸化或去磷酸化)后可调节大量重要的细胞功能，如可通过调节下游蛋白如mTOR、GSK3β、Foxo3a、p70S6K和NF
‑
κB控制细胞的大部分生长、存活和增殖功能。而且钙动员和基因转录也受PH结构域的Tec家族酪氨酸激酶BTK、ETK和ITK的控制(Fruman,D.A.et al Immunol.Rev.2009,228,253
‑
272.)。因此，磷酸肌醇代谢酶如PI3K已成为调节这些第二信使功能具有吸引力的靶点。
[0004]PI3K中研究最多的是第I类，这一类可分为两个子类(1A 类和1B类)。其中，1A类(PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)位于受体酪氨酸激酶(RTK)的下游，而1B类(PI3Kγ)位于G蛋白偶联受体(GPCR)的下游。这四种同源激酶作为调节和催化亚基的异二聚体存在。调节亚基含有允许锚定到细胞表面受体和其他调节蛋白的域。催化亚基(p110α、p110β、p110γ、p110δ)含有ATP结合域。催化亚基，尤其是其ATP结合位点，是目前PI3K小分子抑制剂研究的重点。小分子化合物通过对ATP结合位点竞争性抑制，可阻断PIP2的磷酸化，阻断PIP3的形成。因此重要的调节蛋白如AKT将无法被锚定在细胞膜上，从而他们的功能会受到抑制。
[0005]PI3Kα和PI3Kβ在体内普遍表达，PI3Kγ和PI3Kδ主要存在于白细胞中，并且PI3Kδ几乎局限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Eicholt,B.J.et al PLoS One,2007,9,e869)。PI3Kα和PI3Kβ的失调与实体瘤疾病的发生、发展有关；而PI3Kγ和PI3Kδ的失调与炎性和免疫系统疾病有关，例如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、肺部疾病如慢性阻塞
性肺疾病肺病COPD和哮喘、血液系统恶性肿瘤。从转基因小鼠以及两种成功的靶向B细胞的生物制品所获得的数据证明了PI3Kδ严格的表达模式，从而驱动本领域研究人员开发新的PI3Kδ小分子抑制剂。这些生物制品，如利妥昔单抗和贝利木单抗，已被证明分别对RA和SLE有效。由于PI3Kδ在B细胞成熟和功能中有独特的作用(Vallerskog,T.et al Clin.Immunol.,2007,122,62
‑
74)，所以抑制PI3K应该具有类似这两种生物制品的作用。除了B细胞的调节作用，PI3Kδ在T细胞活化(Soond,R.et al；Blood,2010,115,2203
‑
3313)和中性粒细胞运输(Ali,K.et al Nature,2004,431,1007
‑
1011)中也起到部分作用，并且还有助于激活其他与自身免疫疾病有关的白细胞如巨噬细胞、树突状细胞和NK T细胞(Fung
‑
Leung,W.P.Cell.Signalling 2011,23,603
‑
608)。PI3Kδ在白细胞功能中的作用可从最近两篇文献中获得支持。这两篇文献描述了几来自欧洲几个不同家族的主要功能获得性PI3Kδ突变。PI3Kδ突变者表现为淋巴增殖和免疫缺陷，这让他们易患肺和耳部感染(Angulo,I.et al Science2013,342,866
‑
871)。与这种突变相关的免疫缺陷的机制尚不是非常清楚，据文献推测过度活跃的p110δ
‑
AKT
‑
mTOR通路促进有氧糖酵解，限制淋巴细胞的功能和存活并促使它们过早衰老，损害对病原体合适的免疫反应(Lucas,C.L.et al,Nat.Immunol.2014,15,88
‑
97)。慢性炎症并非自身免疫性疾病所独有，还与长期暴露于压力或身体受到的损伤有关。这些都有可能导致响应白细胞中PI3Kδ通路的持续信号传导。例如，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，持续接触香烟烟雾与肺中高水平的PI3Kδ和磷酸化AKT相关(To,Y.et al,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010,182,897
‑
904)。与功能获得性PI3Kδ突变个体一样，COPD患者更容易受到复发性细菌性呼吸道感染的困扰，包括流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。如功能获得性基因突变患者，这类患者类似的免疫缺陷可能与COPD中持续活化的PI3Kδ信号传导有关。功能获得性突变患者的白细胞缺陷可通过雷帕霉素治疗改善。雷帕霉素是PI3Kδ下游蛋白mTOR的抑制剂。因此，据推测，抑制PI3Kδ也是PI3Kδ信号通路相关疾病的一种潜在的可行性治疗选择，不仅适用于APDS(活化的PI3K综合征)，SLE、RA等复杂的自身免疫性疾病，也适用于PI3Kδ驱动的B细胞和其他白细胞亚群活动而导致的病理学疾病(Palanki,M.et al,J.Med.Chem.2007,50,4279
‑
4294；Pei,Z.et al,ACS Med.Chem.Lett.2013,4,103
‑
107；Cushing,T.D.et al,J.Med.Chem.2012,55,8559
‑
8581；Shukla,MR.et 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑6杂环烷基、
‑
C3‑6环烷氧基、
‑
C3‑6杂环烷氧基、
‑
C1‑6烷基(O)C1‑6烷基、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、
‑
C(O)OR
1a
、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基；其中所述的巯基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳烷基、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基可选择性被一个或多个R
1a
取代。R
1a
选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、
‑
C(O)OR
a
；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2选择性被卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、NR
b
R
c
、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环氧基中的任一个或多个取代或未取代；R2选自氘、羟基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑6杂环烷基、
‑
C3‑6环烷氧基、
‑
C3‑6杂环烷氧基、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)2、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、
‑
C(O)OR
2a
、
‑
C(O)NH2、芳基、杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2可选择性地被一个或多个R
2a
取代；R
2a
选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、
‑
C(O)OR
a
；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2选择性地被选自卤素、氰基、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、NR
b
R
c
、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环氧基中的一个或多个取代或未取代；和/或，R1与R2选择性地与其各自连接的碳原子形成3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环烷基、3
‑
6元环烯基、3
‑
6元杂环烯基、芳基、杂芳基，并且可选择性被一个或者多个R
1a
或者R
2a
取代；并且上述环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基中的碳原子或硫原子可被选择性氧代，形成环内羰基、酰胺基、酯基、砜基(
‑
S(O)2‑
)、磺酰胺基(
‑
S(O)2NH
‑
)的一部分。R3选自氢、氘、C1‑6烷基、氘代烷基、卤代C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氰基烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑6杂环烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基；R4独立地选自杂芳基，所述的杂芳基是具有5、6或7个环原子的单环芳族烃基，其在环中
包含1或2个N环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含1、2、3或4个N环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且所述杂芳基包括其中的N环杂原子是N
‑
氧化物形式的那些杂芳基，并且所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氘、氰基、羟基、巯基、C1‑6烷基、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1
‑
6烷基)、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)(NH)NH2、
‑
C(O)OR
a
、
‑
NHC(O)(C1‑6烷基)、
‑
NHC(O)(C1‑6环烷基)、
‑
NHC(O)O(C1‑6烷基)、
‑
NHC(O)O(C1‑6环烷基)、苯基和5或6元杂芳基；其中C1‑6烷基、卤代烷基、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、环烷基、杂环烷基可被一个或者多个R
1a
选择性取代；其中作为R4的取代基的5或6元杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是碳原子，当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻，其中作为杂芳基的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氨基、羟基、巯基、C1
‑
6烷基和
‑
O(C1
‑
6烷基)、卤代烷基；R5独立地选自C1‑6烷基、羟基取代烷基、氘代烷基、羟基烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、环烷基烷基或环烷氧基烷基，其中所述的烷基可选择性的被一个或多个R
5a
取代；R
5a
选自氘、卤素、CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被卤素、CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
NR
b
R
c
、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基取代；和/或，R4和R5选择性地与两者共同连接的N原子形成含氮杂环基或者杂芳基，其中所述含氮杂环基和杂芳基可被一个或者多个取代基选择性取代，包括但不限于卤素、氘、氨基、羟基、巯基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳香基、芳香基氧基、杂芳香基、杂芳香基氧基、
‑
COOH、

【专利技术属性】
技术研发人员：叶斌，
申请(专利权)人：上海壹迪生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：