【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其是一种新型肽基腈类化合物及其应用。
技术介绍
1、炎症性疾病是目前药物研发的重要领域，虽然已有白介素类抗体药物在临床应用，也有小分子药物如jak抑制剂等在临床应用，但他们都存着不同程度的缺陷，如抗体药物仅能注射给药，临床依从性较低，jak抑制剂用于炎性疾病，因靶点机制有潜在的心血管不良反应(norman p,expert opinion on investigational drugs.2014,23(8):1067–77)，因此还非常有必要探索新型抗炎药物。
2、组织蛋白酶c(ctsc)又称为二肽基肽酶i(dpp-1)，是一种属于木瓜蛋白酶家族具有200kda分子量的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶c充当激活炎性细胞中的中性粒细胞和肥大细胞颗粒丝氨酸肽酶(例如四种中性粒细胞蛋白酶，弹性蛋白酶(ne)，组织蛋白酶g(catg)，蛋白酶3(pr3)和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(nsp4)，以及肥大细胞相关的糜酶、类胰蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等)的关键酶(guay,d.et al,curr.top.med.chem.2010,10,708-716；korkmaz,b.et al,pharmacol.ther.2018,190,202-236)。这些蛋白酶一旦被组织蛋白酶c激活，便能够降解各种细胞外基质组分，这导致组织损伤和慢性炎症。因此，组织蛋白酶c的抑制剂可作为治疗嗜中性粒细胞主导炎症性疾病适用的潜在治疗药物，所述炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿、哮喘、多发性硬化症、特发性肺炎、囊性纤维化
3、其他免疫性疾病如炎性肠病、类风湿性关节炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的坏死性新月形肾小球肾炎，anca介导的血管炎，还有较为严重的系统性炎症疾病如败血症、急性肺损伤(急性呼吸窘迫综合征)、急性胰腺炎等，其发病机理中的很大一部分是由这些炎性蛋白酶中的某些的活性增加引起的，因此组织蛋白酶c抑制剂也可作为治疗这些疾病的潜在药物。此外组织蛋白酶下游丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶在癌症的发生和转移，及心脑血管疾病如心肌梗死中有非常重要的作用，因此理论上抑制组织蛋白酶也具有抑制弹性蛋白酶的相同的药理作用，因此理论上组织蛋白酶抑制剂也可以用于癌症性疾病和心脑血管疾病的治疗。(pharmacol ther.2018oct；190:202-236；int j mol sci.2021jan13；22(2):722.)。
4、组织蛋白酶c从发现到现在已有超70年的历史，但组织蛋白酶c抑制剂的临床药物仍非常有限(korkmaz b.et al,j.med.chem.,2020,63,13258；shen,xb et al,e.j.med.chem.,2021,225-113818)。直到2020年6月，美国食品和药物管理局才授予刚完成ii期临床试验的组织蛋白酶c抑制剂brensocatib突破性药物资格，用于治疗成人非囊性纤维化支气管扩张症(ncfbe)(doyle k.et al,j.med.chem.,2016,59,9457)。组织蛋白酶c抑制剂仍存在较大未满足的需求。现有的化合物很难抑制组织蛋白酶c和下游丝氨酸蛋白酶的活性，因此需要提供新型肽基腈类化合物及其应用。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的在于提供通式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、和/或其药学上可接受的前药，和/或其溶剂合物、水合物、代谢产物、氮氧化物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体或其任意比例的混合物包括外消旋混合物，其中：
4、r1，r2，r3，r4，r5各自独立选自h、氰基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；或r1,与r2、r4与r5连接形成3-6元环，所述3-6元环的环原子可任意被1-2个s、o、n、c＝o取代；所述3-6元环任选被r6取代；
5、x,y各自独立选自o,-nh,-nme,-ch2-,-c(o)-；
6、r6任选自h，＝o，c1-c4烷基，c1-c4氘代烷基，c1-c4环烷基。
7、本专利技术的优选方案中，r1，r2，r3，r4，r5各自独立选自h、氰基、氟、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
8、本专利技术的优选方案中，r4，r5各自独立选自h、氰基。
9、本专利技术的优选方案中，r1，r2，r3各自独立选自h、氟、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。
10、本专利技术的优选方案中，r1，r2连接形成环烷基。
11、本专利技术的优选方案中，r4，r5连接形成五元环，且所述五元环的环原子可任意被s、o、n、c＝o取代；所述五元环可以是未取代或被r6取代，r6任选自h，＝o，c1-c4烷基，c1-c4氘代烷基，c1-c4环烷基。
12、本专利技术的优选方案中，r4，r5连接形成如下结构：
13、
14、其中，r6任选自h，＝o，c1-c4烷基，c1-c4氘代烷基，c1-c4环烷基。优选的r6任选自h，甲基、乙基、环丙基、丙基、异丙基、氘代甲基。
15、本专利技术的优选方案中，当r4，r5连接形成五元环时，式(i)化合物具有如式(ii)、式(iii)、或式(iv)的结构
16、
17、
18、其中，z为o或s；r3选自h、氰基、氟、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
19、本专利技术的优选方案中，式(i)所述化合物或其药学上可接受的盐，任选自以下化合物：
20、
21、
22、
23、本专利技术的有益效果涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防组织蛋白酶c及其下游丝氨酸蛋白酶ne、pr3、catg、nsp4疾病的药物中的用途。
24、进一步地涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有呼吸疾病、代谢疾病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病及其他炎性相关性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺高压、肺动脉高压、非囊性纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、支气管炎、肺炎、肺气肿、急性肺损伤(ali)、急性呼吸窘迫综合症(ards)、脓毒症、过敏性疾病、免疫性炎症性肠病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、嗜酸性粒细胞疾病、嗜中性粒细胞疾病、anca相关炎症、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的坏死性新月形肾小球肾炎、急性脑创伤、急性心肌炎、急性肾损伤、a-1-抗胰蛋白酶缺乏症(aatd)及相关炎症、肝纤维化、脂肪肝及肝脂肪变性、肥胖症、胰岛素抗性、糖尿病、病原性微生物感染、感染性胃肠炎性疾病、肺癌和/或者放射性损伤综合征或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的药物中的用途。
25、本专利技术还涉及一种药物组合物，其含有式(i)化合物其药学上可接受的盐、及至少一种药用载体或赋形剂。
26、进一步地本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立选自H、氰基、氟、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
3.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4，R5各自独立选自H、氰基。
4.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1，R2，R3各自独立选自H、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
5.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1，R2连接形成环烷基。
6.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R4，R5连接形成如下结构：
7.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)化合物具有如下结构：
8.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)化合物具有如下结构：
9.根据权利要求1-8任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防组织蛋白酶C及其下游丝
10.根据权利要求1-8任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有呼吸疾病、代谢疾病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病及其他炎性相关性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺高压、肺动脉高压、非囊性纤维化、囊性纤维化、支气管扩张、支气管炎、肺炎、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、脓毒症、过敏性疾病、免疫性炎症性肠病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、嗜酸性粒细胞疾病、嗜中性粒细胞疾病、ANCA相关炎症、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的坏死性新月形肾小球肾炎、急性脑创伤、急性心肌炎、急性肾损伤、a-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)及相关炎症、肝纤维化、脂肪肝及肝脂肪变性、肥胖症、胰岛素抗性、糖尿病、病原性微生物感染、感染性胃肠炎性疾病、肺癌和/或者放射性损伤综合征或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求9所述的用途，其可进一步联合一种或多种选自以下的药物：b模拟剂、抗胆碱能药物、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO抑制剂、组织胺受体拮抗剂、CCR9拮抗剂及SYK抑制剂、NE抑制剂、MMP9抑制剂、MMP12抑制剂。
12.一种药物组合物，其含有如权利要求1-8中任一项所述式(I)化合物其药学上可接受的盐、及至少一种药用载体或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1，r2，r3，r4，r5各自独立选自h、氰基、氟、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
3.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4，r5各自独立选自h、氰基。
4.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1，r2，r3各自独立选自h、氟、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。
5.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1，r2连接形成环烷基。
6.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，r4，r5连接形成如下结构：
7.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，式(i)化合物具有如下结构：
8.根据权利要求1所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐，式(i)化合物具有如下结构：
9.根据权利要求1-8任一项所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防组织蛋白酶c及其下游丝氨酸蛋白酶ne、pr3、catg、nsp4疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1-8任一项所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶斌，
申请(专利权)人：上海壹迪生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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