一种嘧啶并吡咯类衍生物及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术披露了一种式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术还披露了此类化合物的制备方法，及其作为HPK1抑制剂，用于治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。病的方法。病的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶并吡咯类衍生物及其药用组合物和应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及嘧啶并吡咯类化合物及其药用组合物的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]免疫治疗(IO)依靠提高自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与传统的手术、化疗、放疗和靶向治疗相比可有效提高患者存活率。虽然基于抗体的免疫检查点抑制剂药物在免疫治疗领域已取得显著进展。但是，目前免疫疗法仍存在一个普遍问题，即在不同肿瘤类型中响应率差别很大。除了识别开发新的免疫检查点外，通过小分子药物调节T细胞功能是未来免疫治疗的又一策略。
[0003]HPK1，也称MAP4K1，是一种丝氨酸
‑
苏氨酸激酶，主要在造血系细胞中表达。当TCR激活时，细胞质中的HPK1被招募到质膜上，活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76，从而激活SLP76作为14
‑3‑
3p蛋白的衔接位点，最终破坏TCR信号复合体的稳定性并抑制T细胞的激活和增殖。除了TCR通路外，HPK1还可通过前列腺素E2(PGE2)受体负性调节T细胞信号。
[0004]进一步研究表明，HPK1激酶可抑制多种细胞的免疫功能，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和树突状细胞(DC)。MAP4K1基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比，肿瘤生长得更慢，浸润的T细胞也更活跃，增殖能力更强。清华大学廖学斌课题组研究还发现HPK1的小分子抑制剂及相应的PROTACs降解剂都可提高以CAR
‑
T细胞为基础的免疫疗法的疗效。这些工作都证明了HPK1有望成为T细胞免疫疗法的热门研究靶点。因此，开发安全、高效的HPK1小分子抑制剂极具研究价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种结构新颖的HPK1小分子抑制剂。
[0006]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的嘧啶并吡咯类化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：
[0007][0008]其中，
[0009]R1选自下组：氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、
‑
(CH2)
m
R4、取代或未取代的5
‑
7元芳香环、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的5
‑
7元杂环基、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)NHC1‑
C3烷基、
‑
OR5、
‑
NH2、
‑
NHR5、
‑
NHC(O)C1‑
C6烷基、
‑
S(O)2C1‑
C6烷基、
‑
S(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OC1‑
C6烷基；
[0010]L选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NC1‑
C3烷基
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
S(O)2‑
、或L为化学键(即，R2与母
核直接连接)；
[0011]R2选自下组：R2选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳香环、取代或未取代5
‑
7元环并5
‑
8元芳香环、取代或未取代的4
‑
7元饱和含氮杂环；其中，所述的5
‑
7元环为饱和环、部分不饱和环或芳香环；
[0012]R3选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的4
‑
10元环并苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳环、取代或未取代的4
‑
10元环并5
‑
6元杂芳环；其中，所述的4
‑
10元环为饱和环、部分不饱和环或芳香环；
[0013]R4选自下组：氰基、炔基；
[0014]R5选自下组：C1‑
C3烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳环；
[0015]m选自下组：0、1或2；
[0016]所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氧原子(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、
‑
S(O)2C1‑
C6烷氨基(包括链烷氨基或环烷氨基)、
‑
S(O)2C1‑
C6烷基(包括链烷基或环烷基)、
‑
P(O)(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6含氟烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6酰氨基、C2‑
C
12
酯基；上述的各个基团可以是未取代的，或被1个、2个或3个A组取代基取代，且所述的A组取代基选自下组：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；
[0017]上述各基团中，芳基或杂环基(作为独立的取代基，或者作为其他取代基中的一部分)可被1个或多个卤素取代；
[0018]各个饱和环可以是碳环或杂环；
[0019]各个杂环中的杂原子选自N、O、S。
[0020]在另一优选例中，所述的R3选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的6元环并苯环、取代或未取代的10元环并苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳环、取代或未取代的6元环并5
‑
6元杂芳环、取代或未取代的10元环并5
‑
6元杂芳环；其中，所述的6元环或10元环为饱和环、部分不饱和环或芳香环。
[0021]在另一优选例中，所述的R3具有如下式所示的结构：
[0022][0023]其中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自下组：H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；上述的各个基团可以是未取代的，或被1个、2个或3个A组取代基取代，且所述的A组取代基选自下组：卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；
[0024]或A3和A2或A4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子(选自氮、氧或任选地氧化的硫)作为环成员的5元至8元环，且所述的环任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的嘧啶并吡咯类化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子：其中，R1选自下组：氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、
‑
(CH2)
m
R4、取代或未取代的5
‑
7元芳香环、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的5
‑
7元杂环基、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)NHC1‑
C3烷基、
‑
OR5、
‑
NH2、
‑
NHR5、
‑
NHC(O)C1‑
C6烷基、
‑
S(O)2C1‑
C6烷基、
‑
S(O)C1‑
C6烷基、
‑
C(O)OC1‑
C6烷基；L选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NC1‑
C3烷基
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
S(O)2‑
、或L为化学键(即，R2与母核直接连接)；R2选自下组：R2选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳香环、取代或未取代5
‑
7元环并5
‑
8元芳香环、取代或未取代的4
‑
7元饱和含氮杂环；其中，所述的5
‑
7元环为饱和环、部分不饱和环或芳香环；R3选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的4
‑
10元环并苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳环、取代或未取代的4
‑
10元环并5
‑
6元杂芳环；其中，所述的4
‑
10元环为饱和环、部分不饱和环或芳香环；R4选自下组：氰基、炔基；R5选自下组：C1‑
C3烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
6元杂芳环；m选自下组：0、1或2；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氧原子(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、
‑
S(O)2C1‑
C6烷氨基(包括链烷氨基或环烷氨基)、
‑
S(O)2C1‑
C6烷基(包括链烷基或环烷基)、
‑
P(O)(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6含氟烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6酰氨基、C2‑
C
12
酯基；上述的各个基团可以是未取代的，或被1个、2个或3个A组取代基取代，且所述的A组取代基选自下组：卤素、羟基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；上述各基团中，芳基或杂环基(作为独立的取代基，或者作为其他取代基中的一部分)可被1个或多个卤素取代；各个饱和环可以是碳环或杂环；各个杂环中的杂原子选自N、O、S。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，所述的R3具有如下式所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自下组：H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；上述的各个基团可以是未取代的，或被1个、2个或3个A组取代基取代，且所述的A组取代基选自下组：卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C7环烷基、C1‑
C6烯基、C1‑
C6炔基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元芳香基；或A3和A2或A4与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子(选自氮、氧或任选地氧化的硫)作为环成员的5元至8元环，且所述的环任选地被一个或多个取代基A6取代；所述的A6选自下组：H、C1‑
C4烷基；或两个A6与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5至8元环；X，Y为N或C；且当X为N时，A1不存在。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，当L选自
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C3烷基)
‑
、或者直接与R2中的C原子连接时，所述的R2具有如下式所示的结构：其中，B1、B2、B3、B4和B5各自独立地选自下组：H、卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4烷氨基、C1‑
C4羟基、
‑
C(O)B6、
‑
S(O)2B6、
‑
S(O)B6、
‑
P(O)(B6)2；且B6选自下组：C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氨基；或B1和B2或者B4和B5与它们所附接的两个碳原子一起形成包含0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员的5元至8元环；所述环任选地被一个或多个取代基B7取代；所述的B7选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、或位于同一碳原子上的两个B7共同形成氧原子(＝O)；Z为N或C，且当Z为N时B3不存在。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，当L选自直接与R2中的N原子连接时，所述的R2具有如下式所示的结构：其中，C1、C2、C3、C4各自独立地选自下组：H、卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4烷氨基、C1‑
C4羟基；D选自下组：氢、C1‑
C4烷基；n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3或4。5.如权利要求1
‑
4任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，所述的化合物具有式(II)结构：其中，A1、A2、A3、A4、A5各自独立地选自下组：H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、或A3和A2或A4共同形成选自下组的结构，其中，*指附接到苯环被取代的碳原子上的位点：6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，所述的R1选自下组：H、卤素、
其中，n为0或1或2或3。7.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，所述的B1选自下组：H、卤素、H、卤素、其中，n为0或1或2或3；n为0或1或2或3；*为基团中附接到苯环被取代碳的相邻碳原子上的位点。8.如权利要求1
‑
6任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自下组：1)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
苯基
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；2)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(邻甲苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；3)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(叔丁基)苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；4)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(邻氟苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；5)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(邻氯苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；6)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；7)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(邻甲醇基苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；8)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(甲氧基)苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；9)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(甲氧基甲基)苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；10)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(异丙氧基)苯基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；11)N
‑
(4
‑
(吲哚
‑1‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
胺；12)N
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氢喹啉
‑
1(2H)
‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
胺；13)N
‑
(4
‑
(2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并[b]氮杂吡啶
‑1‑
基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
胺；14)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯；15)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；16)N4‑
(2
‑
(异丙基磺酰基)苯基)
‑
N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；17)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；18)N
‑
乙基
‑2‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
甲基苯磺酰胺；19)N,N
‑
二乙基
‑2‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯磺酰胺；20)7
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)异吲哚
‑1‑
酮；21)4
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)异吲哚
‑1‑
酮；
22)6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
苯基
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
胺；23)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
甲基
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；24)2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；25)2
‑
((5
‑
氰基
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；26)2
‑
((5
‑
(氰甲基)
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；27)2
‑
((5
‑
乙酰基
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；28)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(噻吩
‑3‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；29)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；30)N,N
‑
二甲基
‑2‑
((2
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯磺酰胺；31)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二丙基苯磺酰胺；32)N4‑
(2
‑
(氮杂环丁烯
‑1‑
基磺酰基)苯基)
‑
N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；33)N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(吡咯烷
‑1‑
基磺酰基)苯基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；34)N
‑
异丙基
‑2‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
甲苯磺酰胺；35)N
‑
(仲丁基)
‑2‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
甲苯磺酰胺；36)N4‑
(2
‑
(环丙基磺酰基)苯基)
‑
N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；37)N4‑
(2
‑
(环丁基磺酰基)苯基)
‑
N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；38)N4‑
(2
‑
(叔丁氧基)苯基)
‑
N2‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4
‑
二胺；39)2
‑
((5
‑
(呋喃
‑3‑
基)
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；40)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；41)2
‑
((5
‑
(异恶唑
‑4‑
基)
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；42)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(噻唑
‑5‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；43)2
‑
((5
‑
(2
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；44)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(3
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；45)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；46)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(3
‑
氧代环戊基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；47)2
‑
((5
‑
(异恶唑
‑4‑
羰基)
‑2‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；48)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
苯基
‑
7H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；49)2
‑
((2
‑
((6
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)氨基)
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N,N
‑
二甲基苯磺酰胺；50)2
‑
((5
‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
((...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐石林，蒙凌华，吴非飞，孙朴，张利山，孙姚良，李慧钰，徐瓓，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：