一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法技术

本申请公开了一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。该方法包括：茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。本申请实施例可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。

【技术实现步骤摘要】
一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法


[0001]本申请涉及药物合成
，具体涉及一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。

技术介绍

[0002]茶碱钠盐钠盐简称茶碱钠盐钠(化学名称为1,3
‑
二甲基黄嘌呤钠盐，CAS编号为3485
‑
82
‑
3)是生产咖啡因、茶碱的重要中间体同时，茶碱钠盐钠具有扩张冠状动脉、强心、利尿、刺激中枢神经系统、放松平滑肌等作用。还可用于治疗支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、心源性呼吸困难等症状。该物质外观为白色结晶性粉末，无嗅味，溶于水，不溶于乙醇。近年来，茶碱钠盐钠盐在医药领域得到广泛的应用。
[0003][0004]茶碱钠盐合成路线，茶碱钠盐通常是由氰乙酸和二甲脲经缩合、环化得到1,3
‑
二甲基
‑4‑
亚胺脲，再经亚硝化还原甲酰化得到6
‑
氨基
‑5‑
甲氨基
‑
1,3
‑
二甲基尿嘧啶，然后在强碱性环境下与氢氧化钠环化然后经冷却结晶、离心分离、干燥得到产品。
[0005]合成路线是以氰乙酸和二甲脲为原料，乙酸酐作缩合剂，缩合得到1，3
‑
二甲基氰乙酰脲，该化合物在氢氧化钠作用下环合得到1，3
‑
二甲基
‑4‑
亚胺基脲嗪，在低温酸性条件下，加入亚硝酸钠经亚硝化还原得到二甲基NAU，以Raney
‑
Ni为催化剂高压加氢得到1，3
‑
二甲基<br/>‑
4，5
‑
二氨基脲嗪，经甲酸甲酰化后，得到二甲基FAU，在氢氧化钠作用下经过闭环、沉降、离心后得到茶碱钠盐钠盐。
[0006]目前在进行茶碱钠盐原料药备案时，发现在茶碱钠盐成品中有一个未知杂质，虽然含量不到1.0％，但是该物质会影响下一步反应生成咖啡因产品的纯度，所以有必要对成
品中未知杂质进行研究，由于无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析，所以必须对其进行分离提纯，然后再去探究其生成原因。

技术实现思路

[0007]本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了目前无法分离提纯茶碱钠盐成品中未知杂质的技术问题。
[0008]本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，包括：
[0009]茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；
[0010]将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；
[0011]将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；
[0012]对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。
[0013]进一步的，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
[0014]进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。
[0015]进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10
‑
50℃。
[0016]进一步的，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：
[0017]将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；
[0018]使用超声波复溶；
[0019]将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。
[0020]进一步的，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：
[0021]将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。
[0022]进一步的，
[0023]所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；
[0024]所述流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为1:1至9：1；
[0025]所述液相制备色谱流速为1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min；
[0026]所述液相制备色谱收集时间6分钟到8分钟；
[0027]所述液相制备色谱为液相制备色谱柱XB
‑
C18 10
×
250mm 10um；
[0028]所述液相制备色谱检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
[0029]进一步的，所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为目标杂质的名称为1,3,5,7
‑
四甲基
‑
1,5
‑
二氢嘧啶[5,4
‑
d]嘧啶
‑
2,4,6,8(3H,7H)
‑
四酮。
[0030]进一步的，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：
[0031]通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度。
[0032]进一步的，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：
[0033]流动相及比例为甲醇：水0.5％醋酸＝52：48；
[0034]流量为1.0mL/min；
[0035]检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
[0036]进样量为20uL；
[0037]柱温箱温度为30℃；
[0038]样品配置干燥好的目标杂质取样50mg用流动相溶解定容至50mL，过滤后进样。
[0039]本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。
附图说明
[0040]下面结合附图，通过对本申请的具体实施方式详细描述，将使本申请的技术方案及其它有益效果显而易见。
[0041]附图1为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的核磁氢谱谱图；
[0042]附图2为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的核磁碳谱谱图；
[0043]附图3为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的高分辨质谱谱图；
[0044]附图4为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的EI源质谱图；
[0045]附图5为本申请实施例1提供的茶碱钠盐目标杂质的色谱图；
[0046]附图6为本申请实施例2提供的茶碱钠盐目标杂质的色谱图；
[0047]附图7为本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法的流程图。
具体实施方式
[0048]下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，包括步骤：茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。2.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。3.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。4.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10
‑
50℃。5.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；使用超声波复溶；将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。6.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。7.如权利要求6所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；所述流动相中的甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：周波，岳金彩，孔令启，杨莉，姜祯，于鹏，程明，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：