Umbralisib对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途技术

本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及umbralisib对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。本申请的晶型1稳定性良好、粒度较小、溶出度好、纯度高、吸湿性低、流动性好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。适合于工业化生产。适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
Umbralisib对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途


[0001]本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及umbralisib对甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。

技术介绍

[0002]Umbralisib是TG公司开发的一种磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)δ亚型的高效特异性抑制剂，2021年获FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)和复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。
[0003]Umbralisib上市的活性药物成分为对甲苯磺酸umbralisib，其化学名称为(S)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
amino
‑3‑
(3
‑
fluoro
‑4‑
isopropoxyphenyl)
‑
1H
‑
pyrazolo[3,4
‑
d]pyrimidin
‑1‑
yl)
‑
ethyl)
‑6‑
fluoro
‑3‑
(3
‑
fluorophenyl)
‑
4H
‑
chromen
‑4‑
one 4methylbenzenesulfonate，结构式如下式(I)所示：
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术提供的umbralisib对甲苯磺酸盐晶型至少具有以下一种优势：稳定性良好、粒度较小、溶出度好、纯度高、吸湿性低、流动性好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。
[0006]本专利技术的第一方面，在于提供了一种umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型1以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图(XRPD)在5.02
°±
0.2
°
、7.74
°±
0.2
°
、11.69
°±
0.2
°
和24.80
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰；优选为至少三处或四处有特征峰。
[0007]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图进一步在17.00
°±
0.2
°
、19.64
°±
0.2
°
、22.23
°±
0.2
°
和23.14
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰。
[0008]本专利技术另一优选技术方案中，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图进一步在12.51
°±
0.2
°
、18.30
°±
0.2
°
、18.68
°±
0.2
°
和19.12
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰。
[0009]本专利技术又一优选技术方案中，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
[0010][0011][0012]在本专利技术优选的一个具体的技术方案中，所述晶型1具有基本如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0013]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1为一水合物。
[0014]本专利技术还提供了一种umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1，所述晶型1为一水合物。
[0015]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1的傅里叶红外光谱(FT
‑
I R)在1644.3
±
2cm
‑1、1481.3
±
2cm
‑1、1272.1
±
2cm
‑1、1219.0
±
2cm
‑1、1164.6
±
2cm
‑1、1125.2
±
2cm
‑1、1033.4
±
2cm
‑1、1009.8
±
2cm
‑1、824.6
±
2cm
‑1、816.6
±
2cm
‑1、760.0
±
2cm
‑1、679.9
±
2cm
‑1中的至少一处具有特征峰。
[0016]本专利技术优选技术方案中，所述傅里叶红外光谱表征如图5所示。
[0017]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1的TGA表征在加热至60℃附近时，具有约2.3％的质量损失。优选地，TGA表征基本如图2所示。
[0018]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1的DSC表征在56℃附近开始出现第一个吸热峰，在127℃附近开始出现第二个吸热峰。优选地，DSC表征基本如图3所示。
[0019]本专利技术优选技术方案中，所述晶型1的DVS表征基本如图4所示，在常规的10％RH
‑
70％RH环境下引湿小于1.0％，具有较低的引湿性，且经过引湿后晶型不发生变化。
[0020]本专利技术的第二方面，在于提供了umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：
[0021]1)将umbralisib对甲苯磺酸盐固体在良溶剂中制得溶清液，将溶清液与抗溶剂混合直至析出固体，分离得到晶型1；或
[0022]2)将umbralisib对甲苯磺酸盐固体在溶剂中制得混悬液，然后晶浆≥1h，分离得到晶型1；或
[0023]3)将umbralisib对甲苯磺酸盐固体在溶剂中制得溶清液，然后室温下挥发得到固体，干燥后得到晶型1。
[0024]优选地，方法1)中，所述良溶剂选自硝基甲烷；
[0025]优选地，方法1)中，所述抗溶剂选自醚类、烷烃类或其混合溶剂；更优选为异丙醚；
[0026]优选地，方法1)中，所述umbralisib对甲苯磺酸盐固体与良溶剂的质量体积比(mg/mL)为100
‑
200:1；
[0027]优选地，方法1)中，所述抗溶剂和良溶剂的体积比≥3：1，更优选为10
‑
30：1，最优选为15：1；
[0028]优选地，方法1)中，所述溶清液和抗溶剂混合后，可采用搅拌的方式析出固体；
[0029]优选地，方法1)中，所述搅拌时间≥0.5h，更优选为≥2h；最优选为10
‑
20h；
[0030]优选地，方法1)中，所述溶清液与抗溶剂混合的方式为将溶清液加入到抗溶剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图(XRPD)在5.02
°±
0.2
°
、7.74
°±
0.2
°
、11.69
°±
0.2
°
和24.80
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰；优选为至少三处或四处有特征峰。2.根据权利要求1所述晶型1，其特征在于，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图进一步在17.00
°±
0.2
°
、19.64
°±
0.2
°
、22.23
°±
0.2
°
和23.14
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰；优选地，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图进一步在12.51
°±
0.2
°
、18.30
°±
0.2
°
、18.68
°±
0.2
°
和19.12
°±
0.2
°
2θ中的至少一处有特征峰。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1为一水合物。4.一种umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1，其特征在于，所述晶型1为一水合物；优选地，所述晶型1选自权利要求1
‑
2任一项所述的晶型。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的傅里叶红外光谱(FT
‑
IR)在1644.3
±
2cm
‑1、1481.3
±
2cm
‑1、1272.1
±
2cm
‑1、1219.0
±
2cm
‑1、1164.6
±
2cm
‑1、1125.2
±
2cm
‑1、1033.4
±
2cm
‑1、1009.8
±
2cm
‑1、824.6
±
2cm
‑1、816.6
±
2cm
‑1、760.0
±
2cm
‑1、679.9
±
2cm
‑1中的至少一处具有特征峰。6.权利要求1
‑
5任一项所述的umbralisib对甲苯磺酸盐晶型1的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：1)将umbralisib对甲苯磺酸盐固体在良溶剂中制得溶清液，将溶清液与抗溶剂混合直至析出固体，分离得到晶型1；或2)将umbralisib对甲苯磺酸盐固体在溶剂中制得混悬液，然后晶浆≥1h，分离得到晶型1；或3)将umbralisib...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，彭晨玥，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：