一种Pevonedistat中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种Pevonedistat中间体的合成方法，包括如下步骤：将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；将化合物Ⅱ粗品与(S)

【技术实现步骤摘要】
一种Pevonedistat中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物合成
，尤其是涉及一种Pevonedistat中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]Pevonedistat，化学名：氨基磺酸[(1S,2S,4R)
‑4‑
[4
‑
[[(1S)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基]氨基]‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
基]‑2‑
羟基环戊基]甲基酯，CAS：905579
‑
51
‑
3，是由武田制药(Takeda)研制的用于治疗高风险骨髓增生异常综合征(HR
‑
MDS)的NEDD8激活酶(NAE)抑制剂。经临床前研究证明，Pevonedistat对NAE的抑制会阻断特定蛋白的修饰，从而扰乱细胞周期进程和细胞存活，导致癌细胞死亡。
[0003][0004]其中，Pevonedistat的结构可以按照如下方式划分A片段、B片段以及C片段。
[0005][0006]目前，相关文献中公开了如下两种Pevonedistat的合成路径：
[0007]一、Org.ProcessRes.Dev.2015,19,1299
‑
1307公开了一种Pevonedistat的合成路径：
[0008][0009]二、专利文件US2012/330013报道了另外一种Pevonedistat的合成路径：
[0010][0011]上述合成路径一首先合成了含有C片段结构的物质，并将含有C片段结构的物质作为后续一系列反应的反应基础；该路径中，含有C片段结构的物质与含有B片段结构的物质反应制得B
‑
C片段联合结构，B
‑
C片段联合结构继续与含有A片段结构的物质反应制得Pevonedistat。C片段的手性结构复杂、合成困难并且价格高昂，因而将含有C片段结构的物质作为合成Pevonedistat的结构基础会大大增加生产成本。相较于合成路径一，上述合成路径二中引入N6‑
茚基
‑7‑
脱氮腺嘌呤与含有C片段结构的物质进行反应，N6‑
茚基
‑7‑
脱氮腺嘌呤是A
‑
B片段联合结构，因此避免了将含有C片段结构的物质作为反应基础生成B
‑
C片段联合结构这一过程，能够减少含有C片段结构的物质的消耗，降低生产成本。
[0012][0013]由此可见，N6‑
茚基
‑7‑
脱氮腺嘌呤，别名：N
‑
[(1S)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基]‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，CAS：905580
‑
86
‑
1，是Pevonedistat合成的重要中间体；然而，目前国内对于该Pevonedistat中间体的合成路径研究甚少，现有的合成方法存在原料昂贵、反应条件苛刻等缺陷；故而本申请提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其对Pevonedistat的整体合成以及Pevonedistat的性质研究具有重要意义。

技术实现思路

[0014]为了改善
技术介绍
中的问题，本专利技术提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0015]1)将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；
[0016]2)将化合物Ⅱ粗品与(S)
‑
(+)
‑1‑
氨基茚加入溶剂中，反应生成化合物Ⅲ；向反应液中加入亲核物质，回流反应，化合物Ⅲ发生Dimroth重排生成化合物Ⅳ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅳ粗品；重结晶化合物Ⅳ粗品得到精制化合物Ⅳ；
[0017]反应路径如下：
[0018][0019]其中，Nu为亲核物质。化合物Ⅰ的化学名为：2
‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲腈。
[0020]优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应以原甲酸三乙酯为溶剂；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:6.0。
[0021]优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应在四氢呋喃中进行；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
[0022]优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.5。
[0023]优选的，所述步骤1)中，催化剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、中的一种或几种。
[0024]优选的，所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)
‑
(+)
‑1‑
氨基茚的摩尔比为1.0:1.0～1.6。
[0025]优选的，所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)
‑
(+)
‑1‑
氨基茚的摩尔比为1.0:1.3。
[0026]优选的，所述步骤2)中，溶剂选自DMF、乙醇、1，4
‑
二氧六环中的一种或几种。
[0027]优选的，所述步骤2)中，亲核物质选自水或乙醇钠。
[0028]优选的，在所述步骤2)中，重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml。
[0029]综上所述，本专利技术具有如下有益效果：
[0030]本专利技术所提供的Pevonedistat中间体的合成方法，以化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及(S)
‑
(+)
‑1‑
氨基茚作为原料分两步骤反应生成所需的Pevonedistat中间体N6‑
茚基
‑7‑
脱氮腺嘌呤。使用该路径合成上述Pevonedistat中间体能够缩短生产周期，同时该合成路径的条件温和、原料价格低，有利于工业生产，具有良好的工业前景。
具体实施方式
[0031]下面结合实施例详述本专利技术，但本专利技术并不局限于这些实施例。
[0032]实施例1
[0033]本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
[0034]1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；2)将化合物Ⅱ粗品与(S)
‑
(+)
‑1‑
氨基茚加入溶剂中，反应生成化合物Ⅲ；向反应液中加入亲核物质，回流反应，化合物Ⅲ发生Dimroth重排生成化合物Ⅳ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅳ粗品；重结晶化合物Ⅳ粗品得到精制化合物Ⅳ；反应路径如下：其中，Nu为亲核物质。2.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应以原甲酸三乙酯为溶剂；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:6.0。3.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应在四氢呋喃中进行；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。4.根据权利要求3所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.5。5.根据权利要求1所述的一种P...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑运福，郝胜先，楼志腾，赵红双，孙运明，
申请(专利权)人：山东莱福科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：