一种TP-472中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及有机合成与医药应用技术领域，具体涉及一种TP

【技术实现步骤摘要】
一种TP
‑
472中间体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成与医药应用
，具体涉及一种TP
‑
472的新中间体及其合成方法与应用。

技术介绍

[0002]黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，是皮肤癌相关死亡的主要原因。目前的治疗方法，包括BRAF/MEK靶向疗法和免疫疗法，只对一小部分黑色素瘤患者提供治疗效果。因此，需要更多的治疗干预方案。相关报道BRD7/9的小分子抑制剂TP
‑
472在细胞培养和黑色素瘤生长的小鼠模型中可以阻止黑色素瘤的生长。进一步研究发现TP
‑
472可下调促癌信号通路并诱导细胞死亡。因此，可以确定TP
‑
472是一种潜在的黑色素瘤治疗药物。
[0003]鉴于该化合物的药学价值，该化合物的制备方法具有十分重要的意义。现有技术中没有报道TP
‑
472的合成方法，本专利技术提供一种全新合成TP
‑
472的方法可以填补该
的空白。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种TP
‑
472新的中间体及其制备方法和应用，该方法为一种全新合成路线且适合工业化生产。
[0005]本专利技术第一方面提供一种新的TP
‑
472中间体化合物式(
Ⅴ
)或式(
Ⅵ
)，其结构式如下所示：
[0006][0007]其中R1为C1
‑
C6烷基，所述“C1
‑
C6烷基”表示直链或支链的含有1
‑
6个碳原子的烷基，包括例如“C1
‑
C4烷基”、“C1
‑
C3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2
‑
甲基丁基、新戊基、1
‑
乙基丙基、正己基、异己基、3
‑
甲基戊基、2
‑
甲基戊基、1
‑
甲基戊基、3，3
‑
二甲基丁基、2，2
‑
二甲基丁基、1，1
‑
二甲基丁基、1，2
‑
二甲基丁基、1，3
‑
二甲基丁基、2，3
‑
二甲基丁基、2
‑
乙基丁基、1，2
‑
二甲基丙基等。
[0008]本专利技术第二方面提供一种式(
Ⅴ
)所示中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0009][0010]其中，所述X选自F、Cl、Br或I；
[0011]所述R1同上述第一方面烷基取代基的定义；
[0012]所述Ra为硼酸基或硼酸酯基，所述硼酸基或频哪醇硼酸酯基、新戊二醇硼酸酯基或甲基硼酸酯基；独立的选自
[0013]将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂体系下发生Suzuki偶联反应，得到化合物
Ⅴ
。
[0014]优选的，所述催化剂体系包括碱和钯催化剂；所述碱选自无机碱或有机碱；无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氟化物一种或其任意组合；有机碱选自碱金属醋酸盐、醇的碱金属盐类、胺类化合物或含氮杂环化合物中的种或其任意组合；所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、氟化铯一种或其任意组合；所述有机碱优选为乙酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺吡啶、N
‑
甲基吗啉、吡咯烷或1，8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的至少一种，更优选为碳酸钾。
[0015]优选的，所述碱与化合物Ⅲ的摩尔比为1～5:1，优选为1～3:1。
[0016]优选的，所述催化剂选自二氯化钯PdCl2、双二亚苄基丙酮钯Pd(dba)2、三二亚苄基丙酮二钯Pd2(dba)3、醋酸钯Pd(OAc)2、三氟乙酸钯Pd(TFA)2、[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯PdCl2(dppf)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)PdCl2(PPh3)2或四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4中的至少一种，优选为Pd(pph3)4。
[0017]优选的，所述催化剂体系还包括配体，所述配体选自2
‑
二环己基磷
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯(XPhos)或2
‑
双环己基膦
‑
2',6'
‑
二甲氧基联苯(SPhos)。
[0018]优选的，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～3，优选为1:1～1.5。
[0019]优选的，所述Suzuki偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂和水中的至少一种，所述有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、1,4
‑
二氧六环、N
‑
甲基吡咯烷酮或乙醇中的一种或其任意组合。
[0020]优选的，所述有机溶剂和水的体积比为4～6:1，优选为1,4
‑
二氧六环和水的体积比为4～6:1。
[0021]优选的，所述催化剂与化合物Ⅲ的摩尔比为0.001～0.1，优选为0.01～0.05。
[0022]优选的，所述偶联反应温度为60～100℃，优选80℃。
[0023]优选的，所述偶联反应还包括纯化，例如：萃取、干燥、过滤、浓缩等，进一步纯化，例如：过柱纯化等。
[0024]优选的，所述式(Ⅲ)化合物根据现有技术常规方法制备得到或包括如下步骤制备：
[0025](1)化合物Ⅰ经卤代反应制备得到化合物Ⅱ；
[0026](2)化合物Ⅱ经硝化反应制备得到化合物Ⅲ；
[0027]其反应式如下所示：
[0028][0029]其中，所述X选自F、Cl、Br或I。
[0030]优选的，所述步骤(1)中，化合物Ⅰ在交换树脂、溶剂作用下与卤代试剂反应制备得到化合物Ⅱ。
[0031]优选的，所述步骤(1)中卤代试剂选自N
‑
氯代丁二酰亚胺NCS、二氯海因、N
‑
溴代丁二酰亚胺NBS或N
‑
碘代丁二酰亚胺NIS，优选NIS。
[0032]优选的，所述步骤(1)中交换树脂选自Dowex
‑
50，Amberlyst 15，Amberlyst(R)15，Amberlite IR120，732型或001*7型H型，优选Amberlyst(R)15。
[0033]优选的，所述步骤(1)中溶剂选自氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、N,N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(
Ⅴ
)所示中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，所述X选自F、Cl、Br或I；所述R1为C1
‑
C6烷基；所述Ra为硼酸基或硼酸酯基，优选Ra为硼酸基或频哪醇硼酸酯基或新戊二醇硼酸酯基或甲基硼酸酯基；将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂体系下发生Suzuki偶联反应，得到化合物
Ⅴ
。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂体系包括碱和钯催化剂，所述碱选自无机碱或有机碱；无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐或碱金属氟化物一种或其任意组合；有机碱选自碱金属醋酸盐、醇的碱金属盐类、胺类化合物或含氮杂环化合物一种或其任意组合；优选的，所述碱与化合物Ⅲ的摩尔比为1～5:1；优选的，所述钯催化剂选自PdCl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4中的至少一种；优选的，所述催化体系还包括配体，所述配体选自XPhos或SPhos；优选的，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～3；优选的，所述Suzuki偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂和水中的至少一种，所述有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、1,4
‑
二氧六环、N
‑
甲基吡咯烷酮或乙醇中的一种或其任意组合。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、氟化铯一种或其任意组合；所述有机碱选自乙酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺吡啶、N
‑
甲基吗啉、吡咯烷或1，8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的至少一种；优选的，所述催化剂与化合物Ⅲ的摩尔比为0.001～0.1；优选的，所述偶联反应温度为60～100℃。4.一种式(
Ⅵ
)所示中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中所述R1为C1
‑
C6烷基；将根据权利要求1～3任一所述制备得到的化合物
Ⅴ
在有机溶剂、金属催化剂条件下，
与氢气催化还原反应得到化合物
Ⅵ
。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇类或醚类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚；优选的，所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍或铂；优选的，所述金属催化剂与化合物
Ⅴ
的摩尔比为0.001～0.1:1。6.一种TP
‑
472的制备方法，其特征在于，包括根据权利要求1～3任一所述制备得到的化合物
Ⅴ
依次经催化还原、环化、水解、缩合4步骤反应制备得到；其反应式如下所示：或包括根据权利要求4或5任一所述的制备得到化合物
Ⅵ
依次经环化、水解、缩合3步骤反应制备得到；其反应式如下所示：其中，R1为C1
‑
C6烷基。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物
Ⅵ
与1,1,3,3
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠星辰，朱东喜，王伟，陈锦春，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：烟台皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：