【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，尤其涉及一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法。
技术介绍
1、huwe1拮抗剂bi8626是一类小分子化合物，能够诱导huwe1异位表达以消除hela细胞中mcl1的泛素化。bi8626抑制ls174t细胞集落形成，治疗可延缓ls174t细胞通过细胞周期的所有阶段，对g1期的影响最强。
2、目前合成bi8626方法，主要存在的问题是原料成本高，无相关制备文献报道，所以需要研发一种新的合成路线来得到目标产物。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法以解决上述
技术介绍
中的问题。
2、本专利技术的方案是：
3、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法，包括下列步骤：
4、1)将化合物b与化合物c在溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物d；所述化合物d为中间体d；所述化合物d的化学反应结构式如下：
5、
6、其中，所述化合物b与化合物c的摩尔比为1:1～1.5。
7、本专利技术公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法，包括下列步骤：
8、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f；所述化合物f为中间体f；所述化合物f的化学反应结构式如下：
9、
10、其中，所述ra为氨基保护基；其中，所述化合物d与化合
11、或包括如下步骤：
12、1)将化合物b与化合物c在溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物d；
13、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f；所述化合物f为中间体f；所述化合物f的化学反应结构式如下：
14、
15、其中，所述ra为氨基保护基；所述化合物d与化合物e的摩尔比为1:1～1.5。
16、本专利技术公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法，包括如下步骤：
17、3)将化合物f在催化剂的作用下，在溶剂中与氢气发生脱卤反应得到化合物g；所述化合物g为中间体g；所述化合物g的化学反应结构式如下：
18、
19、或包括如下步骤：
20、1)将化合物b与化合物c在溶剂中，在碱的作用下反应得到化合物d；
21、2)将化合物d与化合物e在碱的作用下反应得到化合物f；
22、3)将化合物f在催化剂的作用下，在溶剂中与氢气发生脱卤反应得到化合物g；所述化合物g为中间体g；所述化合物g的化学反应结构式如下：
23、
24、其中，所述ra为氨基保护基；
25、所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或多种；所述溶剂选自醇类、醚类、卤代烷烃类；
26、作为优选的技术方案，所述醇类、醚类、卤代烷烃类为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
27、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法、一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法与一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法，上述的三个制备方法中所述1)中化合物b与化合物c的摩尔比为1:1.05～1.15。
28、作为优选的技术方案，所述1)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、1,4-二恶烷。
29、作为优选的技术方案，1)中溶剂为四氢呋喃。
30、作为优选的技术方案，所述1)中的所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种。
31、作为优选的技术方案，所述1)中碱为碳酸钾。
32、作为优选的技术方案，所述1)中反应温度≤10℃。
33、作为优选的技术方案，所述1)中反应温度优选为≤0℃。
34、作为优选的技术方案，所述1)中反应温度为-30～-10℃。
35、作为优选的技术方案，所述1)中反应时间为10～120min。
36、作为优选的技术方案，所述1)中反应时间为20～30min。
37、作为优选的技术方案，所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1～1.5。
38、作为优选的技术方案，所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1.05～1.15。
39、作为优选的技术方案，所述2)中化合物d与化合物e的摩尔比为1:1.1。
40、作为优选的技术方案，所述2)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠中的一种。
41、作为优选的技术方案，所述2)中所用溶剂与1)中溶剂相同。
42、作为优选的技术方案，所述2)中反应温度为0～30℃。
43、作为优选的技术方案，所述2)中反应温度为15～25℃。
44、作为优选的技术方案，所述2)中反应时间为0.5～3h。
45、作为优选的技术方案，所述2)中反应时间为1～2h。
46、本专利技术还公开了一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626的制备方法，包括如下步骤：
47、化合物g脱保护得到化合物bi8626；所述化合物g根据本专利技术一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法得到；所述化合物bi8626的化学反应结构式如下：
48、
49、本专利技术还公开了一种中间体化合物i，化合物i的结构如下所示：
50、
51、其中，r1、r2、r3、r4独立地选自氢、卤素、
52、其中ra为氨基保护基，r1、r2、r3、r4不同时为氢或不同时为cl。
53、作为优选的技术方案，所述化合物i包括如下结构：
54、
55、由于采用了上述技术方案一种泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626的制备方法，包括下列步骤：化合物g脱保护得到化合物bi8626；所述化合物g根据一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法得到。
56、本专利技术的优点：
57、本制备方法简单快捷制备出所需要的泛素连接酶huwe1特异性拮抗剂bi8626，首先原料易得，降低了原料获取的难度，其次纯化简单，收率高，从而使生产成本降低，最后生产步骤简单，易于生产与推广。
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1.一种泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体D的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
2.一种泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体F的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
3.一种泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体G的制备方法，其特征在于：所述化合物B与化合物C的摩尔比为1:1.05～1.15。
5.如权利要求3所述的泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体G的制备方法，其特征在于：所述化合物D与化合物E的摩尔比为1:1.05～1.15。
6.如权利要求3所述的泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体G的制备方法，其特征在于：所述1)中的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、1,4-二恶烷；
7.如权利要求3所述的泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626制备过程用中间体G的制备方法，其特征在于：所述2)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠
8.一种泛素连接酶HUWE1抑制剂BI8626的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.一种中间体化合物I，其特征在于，化合物I的结构如下所示：
10.如权利要求9所述的中间体化合物I，其特征在于，包括化合物I包括如下结构：
...【技术特征摘要】
1.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体d的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
2.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体f的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
3.一种泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法，其特征在于：所述化合物b与化合物c的摩尔比为1:1.05～1.15。
5.如权利要求3所述的泛素连接酶huwe1抑制剂bi8626制备过程用中间体g的制备方法，其特征在于：所述化合物d与化合物e...
【专利技术属性】
技术研发人员：邢鹏，王伟，陈锦春，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：烟台皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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