一种ERDRP-0519的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种ERDRP

【技术实现步骤摘要】
一种ERDRP
‑
0519的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及ERDRP
‑
0519的新中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]ERDRP
‑
0519(式I)化学名为1
‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
[[(2S)
‑2‑
[2
‑
(4
‑
吗啉基)乙基]‑1‑
哌啶基]磺酰基]苯基]‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺，结构式如下：
[0003][0004]ERDRP
‑
0519是一种非核苷抑制剂，靶向病毒RNA聚合酶，在体外和体内对麻疹病毒均有效，是第一个专门针对麻疹病毒(MeV)开发的药物。ERDRP
‑
0519对II型FIPV的抗病毒功效在猫肾细胞(CRFK)中进行了体外评估，ERDRP以剂量依赖性方式显著抑制FIPV的复制，病毒传染性降低了多达3倍。即使在30μM的浓度下也能观察到抗病毒效果，且不显示细胞毒性，因此未来可能成为猫传染性腹膜炎(FIP)的治疗剂。
[0005]文献Journal of Medicinal Chemistry,2012,vol.55,9,p.4220
‑
4230中公开了类似物及ERDRP
‑
0519的合成路线。关于类似物制备，反应路线如下：
[0006][0007]试剂和条件：(a)PCC,CH2Cl2.(b)Morpholine,NaBH(OAc)3,CH2Cl2.(c)SnCl2.2H2O,CH2Cl2/MeOH.(d)i
‑
Pr2NEt,CH2Cl2；
[0008]该路线应用于大生产主要存在如下问题：
[0009](1)该路线步骤a使用PCC氧化，后处理繁琐，环保压力大；
[0010](2)步骤b
‑
d各步骤需要进行硅胶柱层析，需使用大量混合有机溶剂进行洗脱，不利于环保，并且废硅胶难以处理；
[0011](3)产品收率以及纯度有待提高；
[0012](4)该路线复杂，并不适合工业化生产。
[0013]关于ERDRP
‑
0519的合成步骤也需要十步，路线较长，且收率较低(约25.5％)，合成路线如下：
[0014][0015]因此，目前急需要开发一条工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的新方法。

技术实现思路

[0016]本专利技术提供一种工业上容易实现的、简便的ERDRP
‑
0519制备方法和新的ERDRP
‑
0519中间体，该制备方法简便、经济、环保、原料易得；与现有公开合成路线相比，制备过程简单，反应条件温和，对设备条件要求不高，反应时间短，收率高，副产物减少，后处理容易，适合大规模工业化生产，工业化前景良好。
[0017]本专利技术第一方面提供一种新的中间体式6化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)将式3化合物在戴斯
‑
马丁氧化剂作用下得到中间体式4化合物；
[0019][0020](2)将式4化合物与吗啉进行还原胺化得到中间体式5化合物；
[0021][0022](3)将式5化合物在还原剂作用下得到式6化合物；
[0023][0024]优选地，所述步骤(1)中：所述戴斯
‑
马丁氧化剂与所述化合物3的投料摩尔比为(1.0～2.0)：1，例如1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1。
[0025]作为本专利技术的进一步改进，步骤(1)中的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或乙腈，优选二氯甲烷。
[0026]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)中的反应温度为
‑
10℃～50℃，优选为15℃～30℃。
[0027]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(2)中的还原胺化反应是式4化合物，在有机溶剂中，与硼氢化物发生还原反应。
[0028]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(2)中的硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钾或醋酸硼氢化钠，优选醋酸硼氢化钠。
[0029]作为本专利技术的进一步改进，所述式4化合物与硼氢化物的摩尔比为1:0.5～5，优选为1:1.4～1.8。
[0030]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(2)中的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲醇，优选二氯甲烷。
[0031]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(2)中的反应温度为
‑
20℃～35℃，优选为
‑
5℃～25℃。
[0032]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中的硝基还原反应是式5化合物，在有机溶剂中，与还原剂发生反应。
[0033]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中的还原剂选自SnCl2、Pd/C、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、Raney Ni或Pb(OH)2，优选SnCl2。
[0034]作为本专利技术的进一步改进，所述式5化合物与还原剂的摩尔比为1:1～10，优选为1:5～7。
[0035]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中的有机溶剂选自苯、甲苯或二甲苯等烃类溶剂；四氢呋喃或二氧六环等醚类溶剂；甲醇，乙醇或异丙醇等醇类溶剂；也可以用二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯以及上述溶剂的混合物，优选乙酸乙酯。
[0036]作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中的反应温度为40℃～120℃，优选为70～90℃。
[0037]作为本专利技术的进一步改进，所述式3化合物的制备包括步骤如下所示：
[0038][0039]式1化合物与式2化合物在DIPEA条件下进行取代反应得到式3化合物。
[0040]本专利技术第二方面提供一种式Ⅰ化合物ERDRP
‑
0519的制备方法，反应式如下所示：
[0041][0042]包括如下步骤：
[0043](1)将式7化合物与草酰氯反应得到1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰氯粗品混合物；
[0044](2)将(1)中混合物蒸干除去溶剂及多余的草酰氯，得到白色固体的1
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰氯；
[0045](3)将式6化合物与白色固体的1
‑
甲基
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中间体式6化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式3化合物在戴斯
‑
马丁氧化剂作用下得到中间体式4化合物；(2)将式4化合物与吗啉进行还原胺化反应得到中间体式5化合物；(3)将式5化合物在还原剂作用下得到式6化合物；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中戴斯
‑
马丁氧化剂与化合物3的投料摩尔比为(1.0～2.0):1；优选的，所述步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或乙腈，进一步优选为二氯甲烷；优选的，所述步骤(1)的反应温度为
‑
10℃～50℃，进一步优选为15℃～30℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的还原胺化反应是式4化合物，在有机溶剂中，与硼氢化物发生还原反应；优选的，所述硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钾或醋酸硼氢化钠，进一步优选为醋酸硼氢化钠；优选的，所述式4化合物与硼氢化物的摩尔比为1:0.5～5，进一步优选为1:1.4～1.8；优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或甲醇，进一步优选为二氯甲烷；优选的，所述步骤(2)的反应温度为
‑
20℃～35℃，进一步优选为
‑
5℃～25℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的硝基还原反应是式5化合物，在有机溶剂中，与还原剂发生反应；优选的，所述还原剂选自SnCl2、Pd/C、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、Raney Ni或Pb(OH)2，进一步优选为SnCl2；优选的，所述式5化合物与还原剂的摩尔比为1:1～10，进一步优选为1:5～7；优选的，所述有机溶剂选自烃类溶剂，醚类溶剂，醇类溶剂，二甲基甲酰胺，二甲亚砜、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种；所述烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯，所述醚类溶剂选自四氢呋喃或二氧六环，所述醇类溶剂选自甲醇，乙醇或异丙醇，进一步优选为乙酸乙酯；
优选的，所述步骤(3)的反应温度为40℃～120℃，进一步优选为70℃～90℃。5.根据权利要求1～4任一所述的制备方法，其特征在于，所述式3化合物的制备包括如下步骤：式1化合物与式2化合物在DIPEA条件下进行取代反应得到式3化合物。6.一种式Ⅰ化合物ERDRP
‑
0519的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式7化合物与草酰氯反应得到1
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，于东，王淳，王伟，陈锦春，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：烟台皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：