一种替罗非班中间体化合及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种替罗非班中间体化合物及其制备方法。本发明专利技术以4

【技术实现步骤摘要】
一种替罗非班中间体化合及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种替罗非班中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸替罗非班(tirofiban hydrochloride)，化学名为N
‑
(丁基磺酰基)
‑
O
‑
[4
‑
(4
‑
吡啶基)丁基]‑
L
‑
酪氨酸盐酸盐，由默克公司开发的第一款非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是目前国内唯一的血小板模GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特，对血小板GPIIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物，结构式如下：
[0003][0004]对于替罗非班合成工艺现有工艺大都以正丁基哌啶(吡啶)衍生物为底物，与L
‑
酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物。
[0005]如美国专利申请US5206373及文献盐酸替罗非班的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43(6)：408
‑
410.报道了以4
‑
甲基吡啶为原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，在正丁基锂的作用条件下与1
‑
氯
‑3‑
溴丙烷反应合成4
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
氯丁烷盐酸盐，同时，以L
‑
酪氨酸为原料，在双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)与吡啶环境下，与1
‑
丁基磺酰氯反应生成N
‑
丁磺酰基
‑
L
‑
酪氨酸，二甲基亚砜中N
‑
丁磺酰基
‑
L
‑
酪氨酸与4
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
氯丁烷盐酸盐在氢化钾作用下反应合成N
‑
丁磺酰基
‑
O
‑
(4
‑
吡啶基)丁基
‑
L
‑
酪氨酸，再以冰醋酸为溶剂，钯碳做催化剂，高压催化氢化得到化合物N
‑
丁磺酰基
‑
O
‑4‑
(4
‑
哌啶基)丁基
‑
L
‑
酪氨酸，盐酸成盐，制备得盐酸替罗非班:
[0006][0007]文献Tetrahedron,1993,49；5767
‑
5776.报道了以正丁基哌啶衍生物为底物，与L
‑
酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物：
[0008][0009]研究以上工艺发现在正丁基哌啶(吡啶)衍生物与L
‑
酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架时会生成双取代杂质，且该杂质在后续提纯步骤中很难去除：
[0010][0011]叶家林等在盐酸替罗非班的合成[J].化学研究与应用,2012,024(005):821
‑
824.上以L
‑
酪氨酸为原料，经酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化、成盐等6步反应得到盐酸替罗非班：
[0012][0013]此法中Mitsunobu反应需使用三苯膦，生成的三苯氧膦难以除去，对环境有一定危害，并且该反应总收率仅有33％，不利于工业生产。
[0014]鉴于目前制备替罗非班在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产替罗非班中间体化合物(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸(酯)是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0015]为克服现有技术的缺陷，寻找一种更好的制备替罗非班的方法，本发提供了一种新的替罗非班中间体化合物，及利用该新中间体制备盐酸替罗非班的新方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，生产成本更低的特点。
[0016]本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0017]本专利技术第一方面提供了一种新的替罗非班中间体化合物，该化合物结构如式III所示：
[0018][0019]本专利技术第二方面提供了该替罗非班中间体化合物III的制备方法，一种替罗非班中间体化合物III的制备方法包括以下步骤：将化合物II、碱A、催化剂加入有机溶剂A中，搅拌加入对甲苯磺酰氯后室温反应至反应结束后得化合物III：
[0020][0021]优选地，所述的碱A选自三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种，其中特别优选三乙胺。
[0022]优选地，所述的催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、3,5
‑
二甲基吡啶、3
‑
氨基吡啶中的一种，其中特别优选4
‑
二甲氨基吡啶。
[0023]优选地，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。
[0024]优选地，所述的化合物II、对甲苯磺酰氯、碱A、催化剂的投料摩尔比为1：2.5～3.5：3.5～4.5:0.01～0.1，优选1:3.0:4.0:0.015：。
[0025]在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，具体步骤为：反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分液除去水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯重结晶得化合物III。
[0026]本专利技术第三方面提供了该新中间体化合物III用于制备盐酸替罗非班的方法：
[0027][0028]一种替罗非班的制备方法，包括以下步骤：
[0029]步骤1)：室温，向单口烧瓶中加入化合物IV、碱B，加入有机溶剂B低温搅拌，加入化合物III，继续恒温反应得化合物V；
[0030]步骤2)：将化合物V加入四氢呋喃及甲醇混合液中，加入氢氧化锂搅拌反应，反应结束后反应液调节pH后经异丙醇重结晶，所得中间体不经分离直接加入乙酸乙酯及盐酸得盐酸替罗非班。
[0031]优选地，步骤1)所述的碱B选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢化钠中的一种，其中特别优选叔丁醇钾。
[0032]优选地，步骤1)所述有机溶B选自干燥的乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种。
[0033]优选地，步骤1)所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替罗非班中间体化合物，其特征在于，其结构如式III所示：2.一种权利要求1所述的替罗非班中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物II、碱A、催化剂加入有机溶剂A中，搅拌加入对甲苯磺酰氯后室温反应至反应结束后得化合物III：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱A选自三乙胺、二异丙基乙胺、钾醇钠、氢化钠中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、3,5
‑
二甲基吡啶、3
‑
氨基吡啶中的一种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、对甲苯磺酰氯、碱A、催化剂的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.8～2.5:0.01～0.1。7.权利要求1所述的替罗非班...

【专利技术属性】
技术研发人员：时江华，朱国，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：