【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种奥扎莫德中间体的合成方法。
技术介绍
1、奥扎莫德，英文名为ozanimod，化学名为5-[3-[(1s)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1h-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。奥扎莫德是美国scripps研究所和美国celgene公司联合开发的一种治疗多发性硬化症(ms)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗，其化学结构式如下：
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3、关于盐酸奥扎莫德的合成方法目前报道的相关文献较多，其中荷兰synthon b.v.公司的chalupova lenka和buchlovic marian等在专利wo2021009306a1(ep3999495a1)和wo2020115200(ep3891133a1、us20210363117a1)中以(s)-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(sm-1)为起始物料，经盐酸脱除boc保护基制得(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-4-甲腈盐酸盐，然后与2-氯甲酸氯乙酯先酰化、再环合得到关键中间体i，之后i经羟胺加成后得偕胺肟，然后与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸环合，再在三甲基硅醇中经三甲基硅酸钾或者叔丁醇钾开环制得奥扎莫德，最后成盐酸盐制得目标产品。合成路线如下所示：
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5、但上述工艺在合成关键中间体i时存在以下问题：①2-氯甲酸氯乙酯本身为酰氯，其活性较高，操作时危险性较大
6、鉴于上述工艺在合成奥扎莫德关键中间体i时存在诸多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产奥扎莫德关键中间体i的工艺仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前合成奥扎莫德关键中间体i时存在的诸多问题，本专利技术提供了一种新的合成奥扎莫德关键中间体i的方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
3、一种如式(i)所示的奥扎莫德关键中间体i的合成方法，包括如下操作：
4、惰性气体保护下，将sm-1、碳酸亚乙酯、三乙烯二胺(dabco)加入反应装置中，控温t反应，经检测反应完毕后，经后处理得目标产品i。合成路线如下：
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6、优选方案，所述的化合物sm-1与碳酸亚乙酯、dabco的投料摩尔比为1：8.0～15.0：1.5～3.0，优选1：10.0：2.0。
7、优选方案，所述的反应温度t为80～120℃，优选100℃。
8、优选方案，所述的惰性气体为氮气、氩气中的一种或其组合，优选氮气。
9、在优选方案中，所述的后处理：反应完毕后，将反应液倾入碱溶液中，搅拌1～2小时，用乙酸乙酯提取，有机相用稀盐酸洗涤、饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干后即为目标产品i。
10、优选方案，后处理所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，浓度为1～3mol/l。进一步优选3mol/l。
11、优选方案，后处理所述的稀盐酸浓度为0.5～2mol/l。进一步优选1mol/l。
12、酸的浓度、碱的种类及其浓度是常规的选择，仅是为了利于用量上便于操作，例如即使碱溶液高于3mol/l，只是在用量上减少，只需维持碱性环境的量。并不会对目标产品产生影响。
13、本专利技术的有益效果：
14、1.本专利技术提供了一条简便高效的合成奥扎莫德关键中间体i的方法，以sm-1为起始物料，与碳酸亚乙酯、dabco反应一步合成目标产品i，整个合成方法操作简便。
15、2.该工艺所用碳酸亚乙酯(sm-2)熔点仅为36℃，通过控制反应温度80～120℃，反应为均相反应，无需反应溶剂的参与，更绿色环保，同时sm-2价格较氯甲酸氯乙酯低，生产也成本也可有效降低。
16、3.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
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1.一种如式(I)所示的奥扎莫德关键中间体I的合成方法，其特征在于，包括如下操作：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与碳酸亚乙酯、DABCO的投料摩尔比为1：8.0～15.0：1.5～3.0，优选1：10.0：2.0。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度T为80～120℃，优选100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的后处理：反应完毕后，将反应液倾入碱溶液中，搅拌1～2小时，用乙酸乙酯提取，有机相用稀盐酸洗涤、饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干后即为目标产品I。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，后处理所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，浓度为1～3mol/L。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，后处理所述的稀盐酸浓度为0.5～2mol/L。
【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的奥扎莫德关键中间体i的合成方法，其特征在于，包括如下操作：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物sm-1与碳酸亚乙酯、dabco的投料摩尔比为1：8.0～15.0：1.5～3.0，优选1：10.0：2.0。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应温度t为80～120℃，优选100℃。
4.根据权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，鲍广龙，张乃华，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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