【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，尤其涉及一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法。
技术介绍
1、随着人类社会的快速发展，癌症的发病率是越来越高的。外界环境物质如汽车尾气、紫外线、病毒等会让身体感染疾病，然后经过慢性刺激就会恶化成癌症疾病。据国家癌症中心在2019年1月份发布的报告显示，截至2015年我国的癌症发病率呈逐年递增的状态，癌症年增长率大约为3.2％，相当于每天大概有1万人诊断为癌症。因此对新型肿瘤治疗剂的需求也急剧上升。其中靶向性癌症疗法针对性比较强，只会杀死癌细胞，对正常细胞的损伤较小；而且疗效确切，可以有效延长生存期、提高生活质量、经济方便。
2、有一种酶粘着斑激酶(fak)是一类非受体蛋白酪氨酸激酶，其在人体组织中广泛表达，可以调节许多细胞激活过程，由于在肿瘤向恶性侵袭表型演进的过程中起着重要的作用，fak被认为是一种具有潜力的新型抗癌药物靶标，因此，研究其抑制剂就显得尤为重要。自2008年fak抑制剂进入临床，近几年fak抑制剂的开发似乎才逐新走上正途，联合用药给其带来了新生。尽管进展缓慢，但多款在研产品已在临床前或临床试验中取得不错结果，有望为铂耐药卵巢癌、胰腺癌等肿瘤带来新的治疗选择。近日，amplia therapeuticslimited宣布其在研fak抑制剂amp945联合folfirinox方案对胰腺癌临床前模型有效：与单独使用folfirinox治疗的小鼠相此，amp945联合folfirinox方案治疗的小鼠显示出更高的生存率。
3、amp-945是一种高选择性、口
技术实现思路
1、本专利技术提供一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法以解决上述
技术介绍
中的问题。
2、本专利技术的方案是：
3、一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，包括如下步骤：
4、s4、在溶剂中，将化合物j与氨反应得到amp-945，
5、其化学反应结构式如下所示：
6、
7、所述氨选自液氨、氨气与氨水中的一种。
8、作为优选的技术方案，所述步骤s4中化合物j与氨的摩尔比1:50～70。
9、作为优选的技术方案，所述步骤s4中化合物j与氨的摩尔比1:70。
10、作为优选的技术方案，所述步骤s4中溶剂选自醇类、卤代烷烃与醚类中的一种；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与丁醇中的一种，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷与四氯化碳中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种；
11、所述步骤s4的反应温度25～90℃；
12、所述步骤s4的反应时间为10～50h。
13、作为优选的技术方案，所述化合物j的制备包括如下步骤：
14、s3、在溶剂中，将化合物i与还原剂反应得到化合物j，
15、其化学反应结构式如下所示：
16、
17、作为优选的技术方案，所述步骤s3中还原剂为氢气；所述步骤s3中反应还添加催化剂，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、铑碳、铂碳与冰乙酸中的一种或几种；
18、所述步骤s3中溶剂选自醇类与酯类中的一种或几种；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种，所述酯类选自乙酸乙酯与乙酸甲酯中的一种。
19、作为优选的技术方案，所述化合物i的制备包括如下步骤：
20、s1、在溶剂中，碱的作用下，将化合物g与2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶反应得到化合物h；
21、s2、在碱的作用下，将化合物h与化合物d反应得到式化合物i；
22、其化学反应结构式如下所示：
23、
24、作为优选的技术方案，所述步骤s1中，溶剂选自醇类、卤代烷烃与醚类一种；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与丁醇中的一种，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷与四氯化碳中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种；
25、所述步骤s1中，碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠中一种或几种。
26、作为优选的技术方案，所述步骤s1中，碱为三乙胺。
27、作为优选的技术方案，所述步骤s1中，化合物g与2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶的摩尔比为1:0.8～1.1。
28、作为优选的技术方案，化合物g与2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶的摩尔比为1：1。
29、作为优选的技术方案，所述步骤s2中，化合物h与化合物d的摩尔比为1:1.1～1.3。
30、作为优选的技术方案，所述步骤s2中，化合物h与化合物d的摩尔比为1：1.2。
31、作为优选的技术方案，所述步骤s2中，所述碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠中一种或几种。
32、作为优选的技术方案，所述步骤s2中，所述碱为三乙胺。
33、作为优选的技术方案，所述步骤s1中还添加氯化锌的溶液，所述溶液选自醚类或醇类，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种或多种，所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种。
34、作为优选的技术方案，所述醇类为四氢呋喃；
35、作为优选的技术方案，所述步骤s2反应中还添加了碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯与三苯基膦的复合催化剂体系为催化剂，所述催化剂中碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯与三苯基膦的物质的质量比为1～4:1～3:1～3。
36、作为优选的技术方案，所述催化剂中碘化亚铜、双三苯基膦二氯化钯与三苯基膦的物质的质量比为1.5:1:1。
37、本专利技术还公开了一种中间体化合物1，化合物1的结构如下所示：
38、
39、其中，r1选自氯、
40、由于采用了上述技术方案一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，包括下列步骤：s4、在溶剂中，将化合物j与氨反应得到amp-945，所述氨选自液氨、氨气与氨水中的一种。
41、本专利技术的优点：
42、在本专利技术的制备合成路线，能够以高收率合成目标产物narmafotinib(amp-945)，本制备方法的可重复性好，总收率高。
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1.一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中化合物J与氨的摩尔比1:50～70。
3.如权利要求2所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中化合物J与氨的摩尔比1:70。
4.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中溶剂选自醇类、卤代烷烃与醚类中的一种；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与丁醇中的一种，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷与四氯化碳中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种；
5.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于，所述化合物J的制备包括如下步骤：
6.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中还原剂为氢气；所述步骤S3中反应还添加催化剂，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、铑
7.如权利要求5所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于，所述化合物I的制备包括如下步骤：
8.如权利要求7所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，溶剂选自醇类、卤代烷烃与醚类一种；所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与丁醇中的一种，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷与四氯化碳中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种；
9.如权利要求7所述一种选择性口服斑激酶抑制剂AMP-945的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中还添加氯化锌的溶液，所述溶液选自醚类与醇类中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种或多种，所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种；
10.一种中间体化合物1，其特征在于，化合物1的结构如下所示：
...【技术特征摘要】
1.一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中化合物j与氨的摩尔比1:50～70。
3.如权利要求2所述一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中化合物j与氨的摩尔比1:70。
4.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中溶剂选自醇类、卤代烷烃与醚类中的一种；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇与丁醇中的一种，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷与四氯化碳中的一种，所述醚类选自四氢呋喃与1,4-二恶烷中的一种；
5.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于，所述化合物j的制备包括如下步骤：
6.如权利要求1所述一种选择性口服斑激酶抑制剂amp-945的制备方法，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁广瑜，王伟，陈锦春，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：烟台皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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