非甾体抗炎药和GS-441524的二联体化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于抗冠状病毒感染药物领域，具公开了非甾体抗炎药和GS

【技术实现步骤摘要】
非甾体抗炎药和GS
‑
441524的二联体化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于抗冠状病毒感染药物领域，具体涉及非甾体抗炎药和GS
‑
441524的二联体化合物及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒是一种阳性、单链、包膜RNA病毒，可感染包括人类和多种动物在内的广泛宿主，并有跨越物种屏障的趋势。
[0003]核苷及其类似物是作为单一化合物以及鸡尾疗法的一线治疗病毒性感染疾病的药物。瑞德西韦是一种经静脉给药的磷酰亚胺前药，是第一个获批用于治疗SARS
‑
CoV
‑
2感染的药物。非住院高危患者早期使用瑞德西韦可降低87％的住院或死亡风险。然而，作为一种血浆半衰期短(T
1/2
为1小时)的强制性静脉注射药物，给药物的临床应用带来了极大的限制。GS
‑
441524是瑞德西韦的前体药物，研究者发现，亲本核苷GS
‑
441524在体外对抗SARS
‑
CoV
‑
2的效力比瑞德西韦更强，腹腔注射GS
‑
4415124在SARS
‑
CoV
‑
2感染的Ad5
‑
hACE2小鼠中显示出强大的抗病毒效力。但是，GS
‑
4415204在啮齿动物和非人灵长类动物中表现出较差的口服生物利用度。因此，需要对GS
‑
4415204进行结构改进，以改善其生物利用度，提升抗病毒能力。
[0004]SARS
‑
CoV
‑
2通过结合其启动子导致环氧合酶
‑
2(COX
‑
2)过度表达，并促进前列腺素(PG)的产生，导致疼痛和炎症。COX
‑
2是严重性炎症反应的重要组成部分，为过度炎症和细胞因子风暴关键酶。
[0005]非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热镇痛效果的药物，在施用较高剂量时也具有消炎作用。大多数的非甾体抗炎药抑制了环氧合酶
‑
1(COX
‑
1)以及环氧合酶
‑
2(COX
‑
2)，进而减少前列腺素和血栓素的合成。一般认为，非甾体抗炎药因为抑制环氧合酶
‑
2会有解热镇痛、抗炎的效果。部分非甾体抗炎药，如阿司匹林，也同时抑制了环氧合酶
‑
1(COX
‑
1)，因而容易导致肠胃道出血和溃疡。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了改善GS
‑
441524化合物的药代动力学性质，开发一种具有广谱抗冠状病毒活性口服药物，增加其抗病毒活性和体内效果，运用孪药原理得到一系列新型结构的具有口服抗病毒活性的GS
‑
441524和非甾体抗炎药的二联体。
[0007]为此，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种如式I所示结构的非甾体抗炎药和GS
‑
441524的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药：
[0009][0010]NSAID指非甾体抗炎药酯化后的残基。
[0011]酯化后的残基是指NSAID的羧基与GS
‑
441524的5
’‑
羟基形成酯键之后，残余的羧酸片段，如布洛芬酯化后的残基为
[0012]进一步地，所述非甾体抗炎药为非诺洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛或阿司匹林。
[0013]进一步地，二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药选自以下化合物：
[0014]化合物ATV038：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
(3
‑
苯氧基苯基)丙酸甲酯
[0015][0016]化合物ATV039：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基(S)
‑2‑
(6
‑
甲氧基萘
‑2‑
)丙酸甲酯
[0017][0018]化合物ATV040：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
(3
‑
苯甲酰基苯基)丙酸甲酯
[0019][0020]化合物ATV041：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸甲酯
[0021][0022]化合物ATV042：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基
‑2‑
(2
‑
((2,6
‑
二氯苯基)氨基)苯基)乙酸酯
[0023][0024]化合物ATV043：((2R，3S，4R，5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲基
‑2‑
(1
‑
(4
‑
氯苯甲酰)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙酸甲酯
[0025][00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示结构的非甾体抗炎药和GS
‑
441524的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药：NSAID指非甾体抗炎药酯化后的残基。2.根据权利要求1所述的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述非甾体抗炎药为非诺洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛或阿司匹林。3.根据权利要求2所述的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其选自以下化合物：化合物ATV038化合物ATV039化合物ATV040化合物ATV041
化合物ATV042化合物ATV0434.根据权利要求1～3任意一项所述的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述式I所示结构包括式I所示结构的外消旋体、立体异构体、互变异构体、包合物、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。5.根据权利要求1～4任意一项所述的二联体化合物或其药学上可接受的盐或前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使GS
‑
441524和2,2
‑
二甲氧基丙烷反应得到中间体1；使中间体1与非甾体抗炎药反应得到中间体式II化合物；使式II化合物脱保护得到产物；
6...

【专利技术属性】
技术研发人员：周启璠，陈奇姝，李迎君，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：