一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物结晶技术领域，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶晶型及其制备方法。所述共晶，使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物结晶
，具体涉及一种酮咯酸与哌嗪共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]酮咯酸(Ketorolac)是一种强效镇痛、中度抗炎作用的非甾体抗炎药，该药镇痛作用同吗啡相当，强于阿司匹林、消炎痛及萘普生。酮铬酸几乎不溶于水，目前上市的药物为酮咯酸氨丁三醇，其在体内转化为酮咯酸发挥疗效，但酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。
[0003]目前关于酮咯酸的相关报道较多，但主要关于其制备、衍生物、制剂、理化性质及药理等性质的报道。比如中国专利CN108191876A公开了一种酮咯酸的合成工艺，文献“Solid Dispersion of Hydroxypropylβ
‑
Cyclodextrin and Ketorolac:Enhancement of In
‑
vitro Dissolution Rates,Improvement in Anti
‑
inflammatory Activity and Reduction in Ulcerogenicity in Rats”使用β环糊精与酮咯酸制备固体分散体以改善酮咯酸的溶解度，但其制备工艺复杂，且稳定性较差。
[0004]酮咯酸存在多晶型现象，文献Crystal Forms of Ketorolac(Arch Pharm Res,2004,27,357
‑
360)公开了酮咯酸晶型I,晶型II,晶型III,晶型IV的晶型表征数据和制备方法，并对晶型Ⅰ～Ⅳ的溶解度和稳定性进行了研究。结果表明，晶型I的溶解度最高，但10mg晶型Ⅰ在1L蒸馏水完全溶解需要3小时左右，晶型Ⅱ～Ⅳ不能完全溶解，尤其是晶型Ⅳ，5小时后仅能溶解64％；晶型I和晶型Ⅲ稳定性好，但晶型Ⅱ和晶型Ⅳ会出现转晶现象。文献Crystal Structure of(
±
)
‑5‑
Benzoyl
‑
2,3
‑
dihydro
‑
1H
‑
pyrrolidine
‑1‑
carboxylic acid,Ketorolac(Analytical Science,2008,24,205
‑
206)使用乙醇溶解后缓慢蒸发结晶，并对所获酮咯酸晶型进行了晶体学表征，但并未对晶体的性质进行研究。文献“光活性酮咯酸衍生物的拆分及绝对构型的测定”公开了一种酮咯酸脯氨酸苄酯酰胺单晶，但也未研究其理化性质。中国专利CN110540542A公开了一种S
‑
酮咯酸钠盐及其制备方法，但所得S
‑
酮咯酸钠盐得收率较低，不适合工业生产。
[0005]整体而言，现有技术制备的酮咯酸溶解性和稳定性还有待进一步提高。本专利技术通过药物结晶方法制备得到一种酮咯酸与哌嗪共晶，该晶型能够显著改善酮咯酸的溶解度和稳定性等特性。

技术实现思路

[0006]鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种酮咯酸与哌嗪共晶。酮咯酸作为本专利技术的药物成分，化学名为(+/
‑
)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并吡咯烷
‑1‑
甲酸，为白色结晶或白色粉末。CAS号：74103
‑
06
‑
3，分子式为C
15
H
13
NO3，其结构式如a所示,本专利技术中所选择的结晶形成物为哌嗪，分子式为C4H
10
N2，其结构式如b所示。
[0007][0008]本专利技术第一方面提供了酮咯酸与哌嗪共晶，所述酮咯酸与哌嗪共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
处有特征峰。
[0009]优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
、32.1
±
0.2
°
处有特征峰。
[0010]优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶使用Cu
‑
Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0011]优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶，其分子式为C
19
H
23
N3O3，晶体学参数是：正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：α＝90
°
、β＝90
°
、γ＝90
°
，晶胞体积
[0012]优选的，所述酮咯酸与哌嗪共晶的DSC图谱在164.66～198.34℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为189.42℃。
[0013]本专利技术第二方面，提供一种酮咯酸与哌嗪共晶晶型的制备方法，其具体步骤包括：将酮咯酸与哌嗪充分混合，研磨，得混合粉末；将混合粉末加入溶剂中，加热搅拌溶解，溶液澄清后，室温静置析晶，过滤干燥后得酮咯酸与哌嗪共晶。
[0014]优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
处有特征峰。2.如权利要求1所述的酮咯酸与哌嗪共晶，其特征在于，所述共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.0
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，许秀艳，路来菊，李玲，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：