二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及用途，具体为通式(I)所示的二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其在制备、预防和/或治疗与DPP

【技术实现步骤摘要】
二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶I(DPP
‑
1)抑制剂及用途，包括化合物及其药物组合物、制备方法及其在制备预防和/或治疗与DPP
‑
1信号通路相关适应症的药物的用途。

技术介绍

[0002]二肽基肽酶Ⅰ(DPP
‑
1)，也称组织蛋白酶
‑
C，是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸外肽酶。DPP
‑
1是11种人溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶中仅有的由相同催化活性亚基组成的同源四聚体。
[0003]DPP
‑
1主要存在于细胞的溶酶体/内体中，广泛分布在肺、脾脏、肾脏、肝脏组织中及骨髓细胞系如中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞和他们的前体细胞中。
[0004]DPP
‑
1通过移除丝氨酸蛋白酶(NSPs)抑制性的N端二肽活化酶原，其重要的生物功能之一是活化中性粒细胞的NSPs：弹性蛋白酶(NE)、组织蛋白酶G(
‑
CatG)、蛋白酶3(PR3)和肥大细胞中的糜蛋白酶、类胰蛋白酶等。
[0005]中性粒细胞在对入侵病原体的先天免疫防御中发挥着重要作用。细胞分泌的NSPs帮助消化、杀灭微生物，是炎症反应的主要媒介之一。但中性粒细胞中含有大量活化的NSPs，过度分泌会导致胞外介质被降解以及其他炎症因子(IL
‑
1β等)的释放从而损伤正常组织，导致急、慢性炎症及相关疾病的发生。中性粒细胞驱动的疾病包括肺部疾病如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、支气管扩张、呼吸窘迫综合征，自身免疫性疾病如银屑病、类风湿关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病等。
[0006]肥大细胞主要与过敏性疾病，尤其是哮喘有关。在受到过敏原刺激后肥大细胞中的类胰蛋白酶大量释放进入鼻腔与支气管，引发支气管狭窄及气道重塑。
[0007]已有临床及临床前研究证实DPP
‑
1是治疗多种疾病的潜在靶点。例如DPP
‑
1抑制剂INS1007的二期临床试验(N
‑
CT03218917)结果显示可有效降低非囊性纤维化支气管扩张的肺噁化(James D.
‑
Chalmers,等人，2020，N Engl J Med，383(22)，2127
‑
2137)。
[0008]研究显示抗中性粒细胞胞质抗体(AN
‑
CA)与膜结合PR3的结合激活中性粒细胞释放活性PR3及其他NSPs导致血管损伤是导致自身免疫性血管炎发生的原因，因此中性粒细胞PR3与DPP
‑
1可作为治疗AN
‑
CA相关性血管炎的靶点(Brice Korkmaz等人，2013，Semin Immunopathol，35(4)，411
‑
421)。文献证实在人
‑
CD34+造血干细胞模型中，DPP
‑
1抑制剂可以有效降低膜结合PR3、细胞PR3的表达及活性(Seda Seren等人，2018，J Biol
‑
Chem，293(32)，12415
‑
12428)，DPP
‑
1抑制剂可用于AN
‑
CA相关性血管炎的治疗。
[0009]文献报道感染仙台病毒诱发急性哮喘的DPP
‑1‑
/
‑
小鼠模型中，DPP
‑
1表达的缺失可以抑制由于病毒感染导致的急性炎症反应及后续的黏液细胞化生，降低肺中中性粒细胞、
‑
CX
‑
CL2、IL
‑
1β、IL
‑
6的累积，预期DPP
‑
1抑制剂可用于治疗哮喘(Antonina M.Akk等人，2008，J Immunol，180(5),3535
‑
3542)。
[0010]另外，DPP
‑
1抑制剂在单克隆抗胶原抗体诱导的小鼠类风湿性关节炎模型中具有
显著的抗关节炎活性，可以持续降低关节炎分数和爪厚度(Brice Korkmaz等人，2019，Biochem Pharmacol，164，349
‑
367)，可用于治疗类风湿性关节炎。
[0011]α1抗胰蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性保护肺组织。α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性代谢疾病，由于α1抗胰蛋白酶的缺乏导致肺部弹性蛋白酶的过度活化从而引起婴儿及成人肺气肿(Maria Paula Henao等人，2017，Allergy Asthma Proc，38(2)，98
‑
107；
‑
Cormac Mc
‑
Carthy等人，2016，Ann Am Thorac Soc，Suppl 4，s297
‑
304)。这些文献证据支持DPP
‑
1抑制剂用于α1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。
[0012]另有文献证据证明DPP
‑
1对多种肿瘤发生发展起到重要的调控作用，例如鳞状细胞肿瘤的生长依赖DPP
‑
1通路(Brian Ruffell等人，2013，Genes Dev，27(19)，2086
‑
2098)；DPP
‑
1作用于TNF
‑
α/p38 MAPK信号通路促进肝细胞癌的增殖和转移(Guo
‑
Pei Zhang等人，2020，
‑
Cancer Res Treat，52(1)，10
‑
23)；DPP
‑
1的缺失可以促进前列腺癌细胞的凋亡(Tejinder Pal Khaket等人，2018，
‑
Cell Signal，46，92
‑
102)等，提示DPP
‑
1抑制剂可用于癌症的治疗。
[0013]有研究证实肥大细胞DPP
‑
1的缺失可以提高小鼠盲肠结扎穿刺脓毒症模型的存活率(Jon Mallen
‑
St
‑
Clair等人，2004，113(4)，638
‑
634)，DPP
‑
1抑制剂可用于脓毒症治疗。
[0014]此外，DPP
‑
1缺失的小鼠糖尿病模型可显著降低心肌细胞凋亡、纤维化，改善心肌功能(Mikhail AKolpakov等人，2019，
‑
Cell Physiol Biochem，53(6)，982
‑
998)，提示DPP
‑
1抑制剂可用于治疗糖尿病性心肌病。
[0015]国际专利申请公开WO2019/157050涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，A选自X选自O、S、NH；Q选自CH或N；R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2；R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
O
‑
C1‑3亚烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑3‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基
‑
R
a
、
‑
C3‑8不饱和杂环基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基
‑
R
a
、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8不饱和杂环基；R
a
选自氢、卤素、羟基、
‑
NH2、醛基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基可任选地被0
‑
3个R
b
取代；R
b
选自卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
C1‑4烷基；m选自0
‑
3的整数。
2.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，A选自X选自O、S、NH；Q选自CH或N；R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2；R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑3‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基；R
a
选自氢、羟基、
‑
NH2、醛基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0
‑
3个R
b
取代；R
b
选自卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
C1‑4烷基；m选自0
‑
3的整数。3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述A选自
其中，X选自O、S、NH；Q选自CH或N；R1、R2、R3、R
a
、R
b
、m的定义同权利要求1。4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自氢或卤素；R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
CH2‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑4烷基、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：杨欣，崔荣，温俏冬，郑鹛，殷建明，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：