CFTR调节剂化合物、组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了CFTR调节剂化合物和包含所述化合物的组合物。本发明专利技术还提供了抑制PDE4的化合物和包含该化合物的组合物。本发明专利技术还提供了使用所述化合物和组合物以调节CFTR的方法、治疗眼部疾病或疾患的方法和治疗CFTR相关适应症的方法。本发明专利技术还提供了使用所述化合物和组合物以抑制PDE4、治疗炎性疾病或疾患和治疗其他PDE4相关适应症的方法。本发明专利技术还提供了所述化合物和组合物的制备方法，和所述化合物的合成前体。合成前体。合成前体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CFTR调节剂化合物、组合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月23日提交的美国临时申请第63/104,979号的权益，其全部内容在此通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)是一种由CFTR基因编码的膜蛋白且编码引导氯离子跨细胞膜的ABC转运蛋白类离子通道蛋白。CFTR基因的某些突变可对氯离子通道功能产生不利影响，导致许多器官(诸如肺和胰腺)中上皮流体转运的失调，从而导致囊性纤维化。此外，野生型CFTR蛋白可通过直接活化机制进行调节，但其不适当的活化可导致分泌性腹泻(诸如霍乱)。
[0004]野生型CFTR的活化剂因用于便秘和干眼症的促分泌疗法以及肝、胰腺和呼吸道疾患的临床适应症而受到关注。CFTR抑制剂因用于治疗某些分泌性腹泻和多囊肾病而受到关注。
[0005]磷酸二酯酶4(PDE4)是负责水解环磷酸腺苷(cAMP)的关键酶，该环磷酸腺苷是控制多种促炎和抗炎介质的细胞内信使。胞内cAMP水平升高可由对PDE4的抑制引起，且通过阻断免疫细胞的募集和促炎介本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药或立体异构体，其中：R1选自H、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基；R2选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、和任选地经取代的杂环，并且该芳基、杂芳基和杂环上的任选取代基独立地选自：H、OH、NH2、NO2、OCF3、CF3、卤素、任选地经取代的氨基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基；R4选自R5和R6独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起环状连接以形成任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；R7选自NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环烷基；R8选自H和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基；以及R9选自H和卤素。2.如权利要求1所述的化合物，其中该R2是具有1至3个取代基的经取代的芳基或具有1至3个取代基的经取代的杂芳基。3.如权利要求1所述的化合物，其中该R2是任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物：
其中：X1是CR
10
’
或N；R
1b
选自H、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基；R
4b
选自R5和R6独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起环状连接以形成任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；R7选自NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环烷基；R8选自H和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基；R
9b
选自H和卤素；每个R
10
和R
10
’
独立地选自H、OH、NH2、NO2、卤素、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基和经取代的氨基；以及n是0至4。5.如权利要求4所述的化合物，其中每个R
10
和R
10
’
独立地选自H、OH、CH3、CF3、OCF3、OCH3、NO2、F、和Cl、和二甲胺。6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中R2选自：
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物：其中：X2是CR
10c
’
或N；R
21
选自H、和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的酰基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；R
1c
选自H、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基；R
4c
选自
R5和R6独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起环状连接以形成任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；R7选自NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环烷基；R8选自H和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基；R
9c
选自H和卤素；每个R
10c
和R
10c
’
独立地选自H、OH、NH2、NO2、卤素、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基、和经取代的氨基；以及n是0至3。8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是式(Id)的化合物：其中：X3是CR
10d
’
或N；每个R
21d
独立地选自H、和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的酰基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；R
1d
选自H、卤素、任选地经取代的芳基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基；R
4d
选自R5和R6独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起环状连接以形成任选地经取代的单环的杂环或双
环的杂环；R7选自NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷氧基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、和任选地经取代的杂环烷基；R8选自H和任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基；R
9d
选自H和卤素；每个R
10d
和R
10d
’
独立地选自H、OH、NH2、NO2、卤素、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基和经取代的氨基；以及n是0至2。9.如权利要求7或8所述的化合物，其中R
21
或R
21d
是甲基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4至R
4d
中的任一个是11.如权利要求10所述的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起环状连接以提供任选地经取代的单环的(C4‑
C
10
)杂环或双环的(C4‑
C
10
)杂环。12.如权利要求10或11所述的化合物，其中R4是其中：环A是任选地经取代的单环的(C4‑
C
10
)杂环或双环的(C4‑
C
10
)杂环；Z1是CR
14
或N，其中R
14
选自H、OH、NH2、CN、CF3、OCF3、CH2NH2、卤素、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的碳环、和任选地经取代的杂环；以及R
16
选自H、卤素、
‑
OR
22a
、
‑
C(O)R
22b
、
‑
CO2R
22c
、和
‑
C(O)NR
50
R
60
、
‑
NR
50
R
60
、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环、任选地经取代的杂环、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基；R
22a
、R
22b
和R
22c
独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、和任选地经取代的杂环；以及R
50
和R
60
独立地选自H、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烷基、任选地经取代的(C1‑
C
10
)烯基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的芳基烷基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的碳环或双环的碳环、和任选地经取代的单环的杂环或双环的杂环；或R
50
和R
60
与它们所连接的氮原子一起环状连接以形成任选地经取代的杂环或任选地经取代的杂芳基。13.如权利要求12所述的化合物，其中当所述A环是哌啶时，则R
16
包含至少一个选自以下的环状基团：任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环、任选地经取代的杂环。
14.如权利要求12所述的化合物，其中所述A环是任选地经取代的哌嗪、吡咯烷或氮杂环丁烷。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述A环是：其中：R
23
至R
26
各自独立地选自H、卤素、OH、NO2、OCF3、CF3、任选地经取代的氨基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、和任选地经取代的杂环；或R
23
至R
24
和R
25
至R
26
中的一个或两个与它们所连接的碳原子一起环状连接以形成任选地经取代的碳环或任选地经取代的杂环；以及R
40a
和R
40b
各自独立地选自H、卤素、OH、NO2、OCF3、CF3、任选地经取代的氨基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基和任选地经取代的杂环。16.如权利要求15所述的化合物，其中：R
23
选自任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的环烷基；以及R
24
至R
26
、R
40a
和R
40b
各自为H。17.如权利要求15所述的化合物，其中：R
23
、R
25
和R
40b
中的两个独立地选自任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的环烷基；R
23
、R
25
和R
40b
中的另一个是H；以及R
24
、R
26
和R
40a
各自为H。18.如权利要求15所述的化合物，其中：R
23
和R
24
与它们所连接的碳原子一起环状连接以形成碳环，或R
23
和R
24
各自独立地选自任选地经取代的(C1‑
C6)烷基和任选地经取代的环烷基；以及R
25
至R
26
、R
40a
和R
40b
各自为H。19.如权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中所述A环选自：19.如权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中所述A环选自：20.如权利要求12至19中任一项所述的化合物，其中R
16
是：
‑
(R
110
)
n
R
210
，
其中：每个R
110
独立地选自任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)(R
110a
)n1、
‑
C(O)O(R
110b
)n2、
‑
S(O)(R
110c
)n3、
‑
SO2(R
110d
)n4和
‑
C(O)NR
27
(R
110e
)n5；其中R
110a
至R
110e
各自独立地是任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、R
27
至R
28
各自独立地选自H和任选地经取代的(C1‑
C6)烷基；以及n至n5各自独立地是0至3；以及R
210
选自任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环和任选地经取代的杂环。21.如权利要求20所述的化合物，其中：R
110
选自
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
S(O)
‑
和
‑
SO2‑
；以及R
210
选自任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基。22.如权利要求20或21所述的化合物，其中R
210
选自：其中：X4至X7、X9和X
11
各自独立地选自CH、CR
31
、S、O和N；X8、X
10
、X
12
和X
13
各自独立地选自S、O和NR
29
；R
29
选自H和任选地经取代的(C1‑
C6)烷基；R
30
至R
32
各自独立地选自H、卤素、OH、NO2、OCF3、CF3、任选地经取代的氨基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷基、任选地经取代的(C1‑
C6)烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、和任选地经取代的杂环；以及m1至m2各自独立地是0至5。23.如权利要求12所述的化合物，其中R4至R
4d
中的任一个选自：
24.如权利要求12所述的化合物，其中R4至R
4d
中的任一个选自：
25.如权利要求10所述的化合物，其中R5是H或Me，并且R6选自：其中：Y1、Y2和Y3独立地选自CR
14
和N；Z选自O、S、CHR
11
和NR
12
；n是0至4；
R
11
选自H、NH2、CN、CH2NH2、NO2、卤素、OR
2a
、C(O)R
2b
、CO2R
2c
、C(O)NR5R6、任选地经取代的氨基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、和任选地经取代的杂环；R
12
选自H、NH2、卤素、C(O)R
2d
、CO2R
2e
、C(O)NR5R6、和任选地经取代的(C1‑
C5)烷基；选自任选地经取代的(C1‑
C6)烷基
‑
环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的单环的(C4‑
C
10
)碳环或双环的(C4‑
C
10
)碳环、和任选地经取代的单环的(C4‑
C
10
)杂环或双环的(C4‑
C
10
)杂环；R
13
选自H、NH2、CN、CH2NH2、NO2、卤素、OR
2f
、C(O)R
2g
、CO2R
2h
、C(O)NR5R6、NR5R6、NHC(O)R2、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、和任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、和任选地经取代的杂环；R
14
选自H、OH、NH2、CN、CF3、OCF3、CH2NH2、卤素、CO2R2、C(O)NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的碳环和任选地经取代的杂环；R
15
选自H、卤素、NHC(O)R
2i
、OR
2j
、C(O)R
2k
、OC(O)R
2l
、CO2R
2m
、C(O)NR5R6、NR5R6、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、任选地经取代的环烷基和任选地经取代的杂环；R
20
选自H、卤素、任选地经取代的(C1‑
C5)烷基、任选地经取代的(C1‑
C5)烷氧基、任选地经取代的碳环、和任选地经取代的杂环；以及R

【专利技术属性】
技术研发人员：李铭宰，吴昌穆，林多美，金庆儿，李雪熙，郑日智，柳在垠，李周衍，全艺璘，权镇鲜，孙泰翼，金建熺，金正镐，尹钟旻，李真喜，尹洪哲，李政祐，朴俊泰，安敬美，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：