一种药物中间体二取代1，6-二氢吡咯并[2，3-g]吲唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体制备领域，具体的公开了一种药物中间体二取代1，6

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种衍生物的制备方法，具体涉及一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]吲唑类化合物作为一类重要的杂环化合物，由于具有良好的药理活性和生物活性，在调节蛋白激酶和蛋白酶活性、抗血小板凝聚、抗肿瘤、抗炎、抗菌等药物中有非常广泛的应用价值。而含有二氢吡咯结构的化合物在抗菌、抗结核、抗病毒、抗疟疾以及抗癌等方面也有广泛的应用。二氢吡咯并吲唑衍生物是一种非常重要的将二氢吡咯和吲唑两种结构骨架集成于一个分子中的含氮稠杂环化合物，该类化合物拥有重要生物活性和药理活性，可作为药物中间体广泛用于药物的合成中。比如它可以用于PIM激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶阻滞剂的制备中等。因此，二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备成为有机化学家和药物化学家的研究热点。
[0003]目前，二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备多采用两步法和一步法。相比于两步法，一步法由于具有操作简便、反应条件温和以及产物产率高等优点而得到快速发展。比如在2023年，南京医科大学的陈冬生等以芳基乙二醛一水合物、1H
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吲唑
‑6‑
胺和4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮作为反应原料，乙酸作为催化剂，在回流的乙醇中可以制备出一系列的2，3
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二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物。该方法具有反应操作简便、反应时间较短、产品易于提纯以及产率较高等优点（The synthesis of novel 2，3
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disubstituted 1，6
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dihydropyrrolo[2，3
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g]indazole derivatives via one
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pot three component reactions [J]，Journal of Heterocyclic Chemistry，2023，DOI：10.1002/jhet.4618）。但是上述方法同时也存在催化剂和反应溶剂不能循环使用和再生，反应时间仍然较长，环境污染较为严重，设备腐蚀严重，经济性较差以及不能连续化生产等缺点。
[0004]离子液体是近年备受关注的新型绿色溶剂和催化剂，已被成功应用于许多药物中间体的制备反应中，离子液体的非挥发性和独特的溶解性质使之在应用中有便于产物分离、催化剂回收的特性。而酸性离子液体，特别是布朗斯特酸性离子液体还兼有液体酸的流动性，因此具有取代工业无机或有机酸催化制备药物中间体的潜力。基于此，本专利技术旨在提出一种以布朗斯特酸性离子液体取代传统有机或无机酸作为催化剂，乙醇作为反应溶剂，芳基乙二醛一水合物、1H
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吲唑
‑6‑
胺和4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮作为反应原料催化制备二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，以期使得由催化剂和反应溶剂组成的催化体系提高催化活性减少反应时间、实现循环使用且可以再生从而提高经济性和环保性的目的。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中的问题，本专利技术的目的在于克服采用现有二取代1，6
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二氢吡咯并
[2，3
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g]吲唑衍生物制备过程中存在的不足，提供了一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的新制备方法。本专利技术通过选用特定的布朗斯特酸性离子液体作为催化剂，在乙醇中催化4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮、1H
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吲唑
‑6‑
胺和芳基乙二醛一水合物反应生成二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物，从而可以实现催化体系的循环使用和再生，反应时间短、产物产率高、设备腐蚀小以及环境污染减弱的目的。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：溶剂中，在布朗斯特酸性离子液体催化剂的作用下，将预设的反应原料进行如下反应即可；
[0007]其中预设的反应原料为4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮、1H
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吲唑
‑6‑
胺和芳基乙二醛一水合物。
[0008]优选的，所述布朗斯特酸性离子液体催化剂为含有两个磺酸根的布朗斯特酸性离子液体，溶剂为乙醇，布朗斯特酸性离子液体和乙醇构成催化体系。
[0009]优选的，其中布朗斯特酸性离子液体催化剂的结构式为：。
[0010]优选的，所述反应原料4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮、1H
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吲唑
‑6‑
胺和芳基乙二醛一水合物的物质的量之比为1：1：1。
[0011]优选的，所述布朗斯特酸性离子液体催化剂的物质的量为所用反应原料总物质的量的2～5%。
[0012]优选的，所述乙醇以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的反应原料总物质的量的3～6倍。
[0013]优选的，预设的反应原料在催化体系中反应还需加热回流
→
结晶抽滤
→
洗涤干燥后才可得到二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物；加热回流，将催化剂和反应原料分别加入到盛有反应溶剂的反应容器中，加热回流并反应；结晶抽滤，待反应结束后自然冷却至室温析出大量晶体，随后将晶体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；洗涤干燥，结晶抽滤后的滤渣经乙醇洗涤和真空干燥后即得二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物。
[0014]优选的，加热回流时间为36～59min，加热回流为油浴均匀加热升温。
[0015]优选的，所述芳基乙二醛一水合物选自：中的任一种。
[0016]优选的，结晶抽滤后的滤液可作后续循环或再生使用；其中，滤液循环使用的具体操作为：向滤液中直接加入4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：溶剂中，在布朗斯特酸性离子液体催化剂的作用下，将预设的反应原料进行如下反应即可；其中预设的反应原料为4
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羟基
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2H
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色烯
‑2‑
酮、1H
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吲唑
‑6‑
胺和芳基乙二醛一水合物。2.根据权利要求1所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸性离子液体催化剂为含有两个磺酸根的布朗斯特酸性离子液体，溶剂为乙醇，布朗斯特酸性离子液体和乙醇构成催化体系。3.根据权利要求2所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，其中布朗斯特酸性离子液体催化剂的结构式为：。4.根据权利要求1所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应原料4
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羟基
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2H
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色烯
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酮、1H
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吲唑
‑6‑
胺和芳基乙二醛一水合物的物质的量之比为1：1：1。5.根据权利要求3所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述布朗斯特酸性离子液体催化剂的物质的量为所用反应原料总物质的量的2～5%。6.根据权利要求2所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述乙醇以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的反应原料总物质的量的3～6倍。7.根据权利要求1所述的一种药物中间体二取代1，6
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二氢吡咯并[2，3
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g]吲唑衍生物的制备方法，其特征在于，预设的反...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢蓉蓉，岳景燕，程渊博，
申请(专利权)人：南京苏亦欣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：