【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系，属于医药中间体制备领域。
技术介绍
1、喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物，是许多天然产物的骨架结构。同时喹唑啉酮也具有许多药物活性，日常生活中可被用作催眠药、镇静药、抗惊厥药、抗菌药、抗糖尿病药、抗炎药和抗肿瘤药等。另外，含有苯并噻唑结构的化合物也是一类重要的稠杂环化合物，具有广泛的生物活性，加之其具有低毒、高效、对环境友好、结构变化多样等特点，在制药业也有广泛的应用，已经成为当今药物开发的热点。因此，同时含有苯并噻唑和喹唑啉酮两种结构的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物同时拥有了上述两种生物活性，逐渐成为有机化学家和药物化学家的研究重点。截止目前，该类化合物可以作为母体结构用来合成细胞周期蛋白依赖激酶cdk和gsk-3抑制剂(synthesis and evaluation oftheantiproliferative activity of novel thiazoloquinazolinone kinases inhibitors[j]，journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry，2005，20(6)：557～568；thiazolo[5，4-f]quinazolin-9-ones，inhibitors ofglycogen synthase kinase-3[j]，bioorganic&medicinal chemist
2、近年来，一种通过2-氨基苯并噻唑、1，3-环己二酮衍生物和芳香醛的三组分一锅法制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的研究方法开始在国外发展起来，但进展不是很大且有很多缺点。比如2008年，rajendra p.pawar等以由无水氯化锌作为催化剂和二甲基甲酰胺作为溶剂的催化系统，催化不同的芳香醛、2-氨基苯并噻唑衍生物和1，3-环己二酮合成出了一系列的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物(anhydrous zinc chloride：anefficient catalyst for one pot synthesis of2，3，4，12-tetrahydro-benzo-[4，5]-thiazolo-[2，3-b]-quinazolin-1-ones[j]，arkivoc，2008，(xvii)：241～247)。该制备方法虽然具有简单、高效的优点，但是也存在诸如催化剂不能循环使用(无水氯化锌易水解)、反应温度高(120℃)、产物提纯过程比较复杂(柱层析)等缺点。2012年，mazaahir kidwai等以amberlyst-15作为非均相催化剂，peg-400作为反应溶剂，可以将不同的醛、2-氨基苯并噻唑衍生物和1，3-环己二酮衍生物催化反应制备出不同的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物(amberlyst-15in peg：anovel catalytic system for the facile and efficientone-pot synthesis of benzothiazolo-[2，3-b]-quinazolinone derivatives[j]，science china，2012，55(10)：2154～2160)。该制备方法在使得反应温度和反应时间大大降低的同时，也提高了相应产物的产率。另外，更重要的是由amberlyst-15和peg-400组成的催化体系可以实现循环使用。但是上述方法同样存在催化体系在循环使用后不能再生、产物的提纯过程仍然复杂以及催化剂制备繁琐和选择性不强的缺点。
技术实现思路
1、为实现上述目的，本专利技术旨在提出一种由醛、2-氨基苯并噻唑和1，3-环己二酮衍生物作为反应原料反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其中由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂与二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂作为催化体系，实现催化体系的可连续循环使用及再生、简化产物提纯过程以及提高反应选择性的目的。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
3、一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，该制备方法的反应式为：
4、
5、上述反应步骤为：在加热的条件下，并且在甘油衍生的碳基固体磺酸和二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4形成的催化体系中将醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑作为反应原料进行缩合反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
6、可选地，所述反应原料中的醛选自：
7、
8、中的任一种。
9、可选地，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂组成，其中[bmim]bf4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
10、可选地，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
11、可选地，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
12、可选地，反应中以克计的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂的质量为所用醛以毫摩尔计的物质的量的5～9％。
13、可选地，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的醛物质的量的6～10倍。
14、可选地，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂中二甲基甲酰胺、乙醇和[bmim]bf4的体积比为7：(1.3～2.4)：(0.5～1.2)。
15、可选地，在室温下将预设量的反应原料加入到由二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂和甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌形成混合溶液→加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤→第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、滤渣进行提纯→第三次抽滤、滤渣真空干燥后才可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物；
16、混合搅拌形成混合溶液：首先将甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂加入到盛有按照预设体积比的二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下磁力搅拌形成催化体系，然后将反应原料按照醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的顺序和预设物质的量依次加入到反应烧瓶中，室温下继续搅拌形成混合溶液；
17、加热至预设温度并保温反应：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴梯度加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为53～71℃，保温反应时间为24～39min；
18、趁热进行第一次抽滤：反应完成后立即对反应液进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液；
19、第一次滤液冷却析晶、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，该制备方法的反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述反应原料中的醛选自：
3.根据权利要求2所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成，其中[Bmim]BF4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
4.根据权利要求3所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
5.根据权利要求4所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
6.根据权利要求5所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方
7.根据权利要求6所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的醛物质的量的6～10倍。
8.根据权利要求7所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂中二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：(1.3～2.4)：(0.5～1.2)。
9.根据权利要求8所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，在室温下将预设量的反应原料加入到由二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂和甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌形成混合溶液→加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤→第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、滤渣进行提纯→第三次抽滤、滤渣真空干燥后才可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物；
10.一种如权利要求9所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物方法的可再生催化体系，其特征在于，将第一次滤渣放入到第二次滤液中组成的催化体系可作循环或再生使用；
...【技术特征摘要】
1.一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，该制备方法的反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述反应原料中的醛选自：
3.根据权利要求2所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[bmim]bf4溶剂组成，其中[bmim]bf4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
4.根据权利要求3所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
5.根据权利要求4所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
6.根据权利要求5所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中以克计的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂的质量为所用醛以毫摩尔计的物质的量的5～9％。
【专利技术属性】
技术研发人员：卢蓉蓉，刘志祥，钱汉，裘天豪，吴龚志，张旭，周天，
申请(专利权)人：南京苏亦欣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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