作为制造技术

本发明专利技术涉及新的具有

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为P2X7受体拮抗剂的杂环衍生物
[0001]本专利技术涉及具有
P2X7
受体
(P2X7)
拮抗特性的新的经取代式
(I)
杂环化合物
、
包含这些化合物的药物组合物
、
用于制备这些化合物的化学方法及其在动物
(
特别是人
)
中治疗或预防与
P2X7
受体活性相关的疾病中的用途
。
[0002]P2X7
属于
P2X
离子型受体家族
。P2X7
由胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷
(adenosine triphosphate
，
ATP)
激活
。P2X7
与其他
P2X
家族成员的区别在于特定的定位
(
特别是
CNS
和免疫活性细胞
)、
激活其所需的高浓度
ATP(
在
mM
范围内
)
以及其在长期或重复刺激下形成大孔的能力
。P2X7
是配体门控离子通道，并且存在于多种细胞类型，主要是已知参与炎性和
/
或免疫过程中的那些，特别是巨噬细胞
、
肥大细胞和淋巴细胞
(T
和
B)。
通过胞外核苷酸
(
例如，
ATP)
对
P2X7
受体的激活导致白介素
‑1β<br/>(interleukin
‑1β
，
IL
‑1β
)
的释放和巨细胞形成
(
巨噬细胞
/
小胶质细胞
)、
脱颗粒
(
肥大细胞
)
以及
L
‑
选择素脱落
(
淋巴细胞
)。P2X7
受体也位于抗原呈递细胞
(antigen
‑
presenting cell
，
APC)、
角质细胞
、
唾液腺泡细胞
(
腮腺细胞
)、
肝细胞
、
红细胞
、
红白血病细胞
、
单核细胞
、
成纤维细胞
、
骨髓细胞
、
神经元和肾系膜细胞上
。
还已知
P2X7
受体是神经系统中的疼痛传感器
。
使用
P2X7
缺陷型小鼠的实验表明了
P2X7
在疼痛发生中的作用，因为这些小鼠被保护免于佐剂诱导的炎性疼痛和部分神经结扎诱导的神经病理性疼痛二者的发生
。
还存在越来越多的证据，
P2X7
或其下游效应物
(
例如
IL
‑1β
)
参与数种神经障碍
(
例如，阿尔茨海默病
(Alzheimer
’
s Disease)(J.I.Diaz
‑
Hernandez et al.
，
Neurobiol.Aging 2012
，
1816
‑
1828
：
In vivo P2X7 inhibition reduces A
β plaques in AD through GSK3
β
))
的病理生理
。P2X7
被认为通过其对突触后和
/
或突触前神经元和神经胶质的激活在
CNS
内的神经传递中具有重要功能
。
使用原位杂交的数据表明，
P2X7
受体
mRNA
广泛分布于大鼠脑中
。
具体地，高
P2X7 mRNA
表达区域存在于前嗅核，大脑皮质，梨状皮质
(Pir)
，侧隔核
(LS)
，
CA1、CA3、CA4
的海马锥体细胞层，脑桥核，外侧楔状核以及前庭内侧核中
。
在三叉神经运动核
、
面核
、
舌下神经核和脊髓前角的运动神经元中也观察到
P2X7
杂交信号
。
[0003]因此，在多种疾病状态的治疗中存在使用
P2X7
拮抗剂的治疗的理由
。
这些状态包括但不限于与
CNS
相关的疾病，例如阿尔茨海默病
、
帕金森病
(Parkinson
’
s Disease)、
亨廷顿病
(Huntington
’
s Disease)、
肌萎缩侧索硬化
、
脊髓损伤
、
脑缺血
、
头部创伤
、
脑膜炎
、
睡眠障碍
、
情绪和焦虑障碍
、HIV
诱导的神经炎症以及慢性神经病性和炎性疼痛
。
此外，包括但不限于以下的外周炎性障碍和自身免疫病是其中牵涉
P2X7
受体参与的所有实例：类风湿性关节炎
、
骨关节炎
、
银屑病
、
变应性皮炎
、
哮喘
、
慢性阻塞性肺病
、
气道高反应性
、
脓毒性休克
、
支气管炎
、
肾小球性肾炎
、
肠易激综合征
、
脂肪肝疾病
、
肝纤维化
、
皮肤损伤
、
肺气肿
、
肌营养不良
、
纤维化
、
动脉粥样硬化
、
烧伤
、
克罗恩病
(Crohn
’
s Disease)、
溃疡性结肠炎
、
年龄相关性黄斑变性
、
恶性细胞的生长和转移
、
舍格伦综合征
(syndrome)、
成肌细胞性白血病
、
糖尿病
、
骨质疏松症
、
缺血性心脏病
。
鉴于
P2X7
的临床重要性，因此，对调节
P2X7
受体功能的化合物的鉴定代表了开发新治疗剂的有吸引力的途径
。
[0004]P2X7
抑制剂描述于多个专利申请，例如：
[0005]WO2004/099146
公开了
P2X7<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
下式
(I)
化合物或其可药用盐：包括其任何立体化学异构形式，其中：
W
是氧
、O
‑
C1
‑
C4
烷基；
C1
‑
C4
烷基
‑
O
‑
R1是任选地被一个或更多个选自以下的基团取代的单环或双环五至十元杂环环：
C1
‑
C4
烷基
(
任选地被卤素取代
)、C1
‑
C4
烷氧基
、
卤素
、
氰基
、C3
‑
C6
环烷基；或者苯并稠杂环
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，其中
R1是被一个或更多个选自氰基
、
甲基
、
卤素
、
三氟甲基和
/
或
C3
‑
C7
环烷基的基团单取代或双取代的吡啶；被氰基甲基
、
三氟甲基
、C3
‑
C7
烷氧基
、C3
‑
C7
环烷氧基和
/
或卤素单取代或双取代的嘧啶；被
C3
‑
C7
环烷基
、
甲基和
/
或卤素单取代或双取代的唑；被
C3
‑
C7
环烷基
、
氰基
、
甲基和
/
或卤素单取代或双取代的噻唑；苯并噻唑；苯并唑；被甲基
、
卤素
、
苯基和
/
或
C1
‑
C4
烷氧基单取代或双取代的噻二唑；被苯基取代或未被苯基取代的四唑；被卤素
、
苯基取代或未被卤素
、
苯基取代的苯并二唑；被甲基和
/
或卤素取代的哒嗪；吡唑并
[1
，5‑
a]
吡嗪；
[1
，
2,4]
三唑并
[4
，3‑
a]
吡嗪；萘啶；吡唑并
[3
，4‑
d]
嘧啶；被
C3
‑
C7
环烷基
、
甲基
、
杂环和
/
或卤素单取代或双取代的吡嗪；
[1
，
2]
唑并
[5
，4‑
b]
吡啶；或者酞嗪
。3.
根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐包括其任何立体化学异构形式，其中
W
是氧
、
‑
CH2O
‑
或
‑
OCH2‑
，
R1是吡啶
‑2‑
基
、
吡啶
‑3‑
基
、
吡啶
‑4‑
基
、
嘧啶
‑2‑
基
、5
‑
氟吡啶
‑3‑
基
、3
‑
氟吡啶
‑4‑
基
、3
‑
氟吡啶
‑2‑
基
、1
，5‑
甲基
‑1，2‑
唑
‑3‑
基
、
二甲基
‑1，2‑
唑
‑4‑
基
、1
，3‑
噻唑
‑2‑
基
、3
‑
甲基
‑1，2，4‑
噻二唑
‑5‑
基
、4
‑
氯
‑1，3‑
噻唑
‑2‑
基
、3
‑
环丙基
‑1，2，4‑
噻二唑
‑5‑
基
、6
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
、4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
、5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基
、3
‑
氰基吡嗪
‑2‑
基
、2
‑
氰基吡嗪
‑3‑
基
、2
‑
氯吡啶
‑3‑
基
、1
，3‑
苯并噻唑
‑2‑
基
、1
，2‑
苯并唑
‑3‑
基
、1
，3‑
苯并唑
‑2‑
基
、3
‑
(2
‑
甲氧基乙基
)
‑1，2，4‑
噻二唑
‑5‑
基
、3
‑
苯基
‑1，2，4‑
二唑
‑5‑
基
、1
‑
苯基
‑
1H
‑1，2，3，4‑
四唑
‑5‑
基
、4
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1H
‑1，3‑
苯并二唑
‑2‑
基
、3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基
、5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基
、6
‑
甲基哒嗪
‑3‑
基
、5
‑
氟吡啶
‑2‑
基
、6
‑
氟嘧啶
‑4‑
基
、6
‑
氟哒嗪
‑3‑
基
、6
‑
氟吡嗪
‑2‑
基
、3
‑
氟吡嗪
‑2‑
基
、2
‑
氟嘧啶
‑4‑
基
、3
‑
氰基吡啶
‑2‑
基
、6
‑
氰基吡啶
‑2‑
基
、4
‑
氰基吡啶
‑3‑
基
、6
‑
氟
‑2‑
甲基嘧啶
‑4‑
基
、6
‑
氟
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基
、6
‑
环丙基吡啶
‑2‑
基
、4
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
、6
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑4‑
基
、
吡唑并
[1
，5‑
a]
吡嗪
‑4‑
基
、[1
，2，
4]
三唑并
[4
，3‑
a]
吡嗪
‑5‑
基
、[1
，2，
4]
三唑并
[4
，3‑
a]
吡嗪
‑8‑
基
、3
‑
氯吡啶
‑2‑
基
、1
，5‑
萘啶
‑4‑
基
、1
，6‑
萘啶
‑5‑
基
、3
‑
氰基吡啶
‑4‑
基
、
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑并
[3
，4‑
d]
嘧啶
‑4‑
基
、3
‑
甲基
‑
[1
，2，
4]
三唑并
[4
，3‑
a]
吡嗪
‑
8
‑
基
、4
‑
氰基
‑3‑
甲基
‑1，2‑
噻唑
‑5‑
基
、
‑
氟
‑6‑
甲基嘧啶
‑4‑
基
、2
‑
氟
‑5‑
甲基嘧啶
‑4‑
基
、5
‑
氟
‑6‑
甲基嘧啶
‑4‑
基
、3
‑
(
二氟甲氧基
)
吡啶
‑2‑
基
、3
‑
(
二氟甲氧基
)
吡啶
‑2‑
基
、6
‑
(1H
...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：布雷耶疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：