用于治疗或预防肾病的danegaptide制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肾病(例如慢性肾病，例如糖尿病肾病和/或慢性肾病)的danegaptide或其可药用盐。或其可药用盐。或其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防肾病的danegaptide


[0001]本专利技术涉及danegaptide及其在治疗或预防肾病(特别是表现出肾炎症和/或肾纤维化的肾病)中的用途。本专利技术还涉及治疗或预防慢性肾病，例如糖尿病肾病和/或慢性肾病，或由另外的病症引起的肾病。

技术介绍

[0002]慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)是最常见的肾病，其代表了与提高的心血管疾病风险、发生终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的风险以及提高的发病率和死亡率相关的增长的健康问题。估计影响10％的全球人口，风险因素包括年龄、糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖。该疾病的特征在于肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降、高血压和蛋白尿，其中观察到肾小球硬化、肾小管萎缩和肾小管间质纤维化(TIF)为常见的组织病理学变化。最终导致肾功能丧失、持续炎症和胞外基质沉积增加，TIF和晚期CKD的治疗和预防表现出未满足的临床需求。因此，需要新的治疗方法。
[0003]连接蛋白(connexin，Cx)表达和功能的改变与多种形式的肾病(包括CKD)的病理状况有关。连接蛋白是寡聚化成称为连接子(connexon)的六聚体组装物的膜结合蛋白的家族。连接蛋白作为旁分泌信号传导和自分泌信号传导的导管发挥作用，形成了跨膜半通道，或者如果与相邻细胞上的连接子对齐，则形成允许代谢、细胞信号传导和电信号的直接传导的连续的水孔或间隙连接。另外，连接蛋白可在调节细胞黏附中发挥重要作用，并以磷酸化依赖性方式直接与黏附物和紧密连接复合物相互作用。连接蛋白43(Cx43)是肾血管系统和肾小管中表达最丰富的连接蛋白之一。相邻细胞之间通过间隙连接的串流(cross
‑
talk)被称为“间隙连接胞间通讯”(gap junctional intercellular communication，GJIC)。另外地，连接子可以作为同样参与相邻细胞之间的通讯的半通道发挥作用，例如经由通过形成的半通道释放ATP。
[0004]细胞通讯和同步其活动的能力部分地涉及组织结构、完整性和功能的维持。连接蛋白合成和活性的调节对细胞功能至关重要，并且许多肾病归因于这些重要蛋白质的表达和/或功能的改变。
[0005]在患有糖尿病的患者的肾中，血糖损伤是ESRD和肾衰竭的主要原因，这反映了多种病理事件(包括肾小球超滤过(glomerular hyper
‑
filtration)、白蛋白尿、胞外基质和TIF的沉积增加)。糖尿病肾病中连接蛋白介导的细胞间通讯的缺失可代表疾病进展的早期迹象，并且连接蛋白介导的细胞通讯和相关嘌呤的信号传导(例如P2X7)的葡萄糖诱发的变化可进一步促进糖尿病性肾病的发病机制。
[0006]danegaptide(Danegaptide，(2S，4R)
‑1‑
(2
‑
氨基乙酰基)
‑4‑
苯甲酰胺基吡咯烷2
‑
羧酸)，也称为ZP1609或GAP
‑
134，是来源于罗替加肽(rotigaptide，ZP123)、抗心律失常肽(Anti Arrhythmic Peptide，AAP)和AAP10的小二肽。它最初是作为连接蛋白43(Cx43)间隙连接调节剂和抗心律失常剂开发的，并已表明了细胞保护和抗心律失常特性(参见WO 2007/078990和WO 2008/079266)。
[0007]间隙连接胞间通讯(gap junction intercellular communication，GJIC)和基于连接蛋白的半通道信号传导的作用是复杂的。数个研究组试图评价Cx43的蛋白表达、磷酸化状态和在不同组织类型和疾病表现(包括肾组织、糖尿病性视网膜病、肝纤维化、以及慢性和急性心脏病模型)中的蛋白功能之间的关系。重要的是，Cx43在这些模型中的表达根据细胞和组织类型而变化，并且Cx43的作用存在相当大的不确定性，其在一些基于应激的模型中上调，而在另一些模型中下调。特别是对于CKD的模型，应激诱导的Cx43表达的变化依赖于肾的区域和疾病的模型。例如，Cx43在患有肾小球疾病的患者中的肾小球和分离自患有糖尿病肾病的个体的活检物材料二者中表达提高。此外，使用CKD模型的体内研究表明，在晚期间质性炎症和纤维化的单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)模型、肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的小鼠模型中和肾素依赖性CKD的肾素转基因(RenTG)小鼠模型中Cx43表达提高。使用异源Cx43
+/
‑
小鼠模型评价了该表达提高的意义。当诱发有肾小球肾炎时，Cx43
+/
‑
小鼠表现出蛋白尿、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血清肌酐水平显著低于野生型动物。此外，与WT对照相比，诱发有单侧输尿管梗阻(UUO)的异种(Cx43
+/
‑
)小鼠表现出胞外基质沉积降低和炎症减少。最后，使用GAP
‑
26的药理学研究表明，当Cx43活性被阻断时，在肾素依赖性CKD的肾素转基因(RenTG)小鼠模型中，单核细胞黏附和胶原蛋白I的表达减少。这些数据表明，肾细胞中的响应不同，并且表达的变化并不是在所有肾细胞群中对损伤的普遍响应。
[0008]与以上所展现的证据相反，据报道，在db/db小鼠的肾中和高糖(high glucose，HG)诱导的大鼠近端小管细胞中Cx43表达下调。此外，尽管在患有肾小球肾炎和糖尿病肾病的动物中足细胞表现出Cx43的表达提高，但当在高葡萄糖或醛固酮中培养时，肾小球膜细胞表现出相同同种型的表达降低。
[0009]迄今还没有关于Cx43表达和功能改变可如何最佳地防止如在不同疾病状态下的多种组织中所观察到的病理生理学变化的明确证据。重要的是，虽然一些研究已经表明Cx43表达水平的降低可在体外和体内二者中提供针对CKD变化的保护，但先前没有研究过danegaptide是否可以防止受损肾中的炎症和纤维化。因此，对于Cx43应该如何被理想地修饰以最终为患有肾病的患者提供治疗益处还没有明确的共识。

技术实现思路

[0010]广义地，本专利技术基于新的和不同的发现，即间隙连接调节剂danegaptide具有先前未知的在经处理和刺激的原代人近端小管上皮细胞中阻止基于Cx43的ATP的半通道释放的作用。阻断这种ATP释放与关键促炎蛋白(例如白介素6、单核细胞趋化蛋白、MCP
‑
1、RANTES)和促纤维化蛋白(例如PDGF)二者的降低有关。重要的是，danegaptide还阻止TGFβ
‑
1诱导的关键趋化因子的分泌，该趋化因子已知在间质中招募并活化邻近的免疫和胞外基质产生细胞。此外，本申请中提供的数据表明，danegaptide通过提高黏附来防止TGFβ1诱导的细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗或预防肾病的式(I)化合物或其可药用盐和/或水合物：其中所述肾病是慢性肾病(CKD)或导致慢性肾病(CKD)的基础病症。2.根据权利要求1所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物被施用至人对象。3.根据权利要求2所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述对象是婴儿对象、儿童对象、青少年对象、成人对象或老年对象。4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述肾病存在于患有肾炎症和/或发生肾纤维化的对象中。5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述肾病是慢性肾病(CKD)。6.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述导致慢性肾病(CKD)的基础病症是已经导致或可导致慢性肾病(CKD)的糖尿病肾病。7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中：(a)所述慢性肾病处于1期，定义为肾损伤且所述对象的GFR＞90ml/分钟/1.73m2；或者(b)所述慢性肾病处于2期，定义为肾损伤且所述对象的GFR为60至89ml/分钟/1.73m2；或者(c)所述慢性肾病处于3a期，定义为所述对象的GFR为45至59ml/分钟/1.73m2；或者(d)所述慢性肾病处于3b期，定义为所述对象的GFR为30至44ml/分钟/1.73m2；或者(e)所述慢性肾病处于4期，定义为所述对象的GFR为15至29ml/分钟/1.73m2。8.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从1、2、3a、3b或4期中任一阶段的慢性肾病进展至更晚期的慢性肾病阶段。9.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从1期慢性肾病进展至2、3a、3b、4或5期中任一阶段的慢性肾病。10.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从2期慢性肾病进展至3a、3b、4或5期中任一阶段的慢性肾病。11.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从3a期慢性肾病进展至3b、4或5期慢性肾病。12.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从3b期慢性肾病进展至4或5期慢性肾病。13.根据权利要求7所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物阻止从4期慢性肾病进展至5期慢性肾病。14.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述肾病表现出蛋白尿、白蛋白尿或微量白蛋白尿。15.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述导致慢性
肾病(CKD)的基础病症是肾小球疾病，例如肾小球硬化或糖尿病性肾小球硬化。16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述导致慢性肾病(CKD)的基础病症选自：系统性红斑狼疮(狼疮肾炎)、糖尿病肾病、结节病、舍格伦综合征、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、血管炎、输尿管闭锁或狭窄、上尿路或下尿路结石(肾结石)、或梗阻性和反流性肾病。17.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述导致慢性肾病(CKD)的基础病症是肾小管间质性疾病。18.根据权利要求17所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述肾小管间质性疾病选自慢性肾小管间质性肾炎、药物和重金属诱发的肾小管间质性病症和肾小管病症以及系统性结缔组织病症中的肾小管间质性病症。19.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述导致慢性肾病(CKD)的基础病症是罕见遗传性肾病。20.根据权利要求19所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述罕见遗传性肾病是多囊肾病(PKD)。21.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物抑制半通道ATP释放。22.根据权利要求21所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述化合物抑制Cx43介导的ATP释放。23.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中：(a)所述化合物恢复由TGFβ1诱导的胞外基质蛋白、脂肪因子、趋化因子和生长因子的表达和分泌的变化；和/或(b)所述化合物阻止与炎症和纤维化相关的肾功能的变化；和/或(c)所述化合物减少近端小管或小管间质组织中的炎症。24.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由下式表示：25.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防的化合物，其中所述用途在肾组织的微环境中提供约50...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：布雷耶疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：