用于治疗狗的慢性肾脏病的替米沙坦制造技术

本发明专利技术是关于替米沙坦(telmisartan)或其医药上可接受的盐，其作为用于治疗狗的升高尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平的药剂，其中替米沙坦的治疗有效量是以在治疗期内变化的每日剂量施用。剂量施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗狗的慢性肾脏病的替米沙坦


[0001]本专利技术是关于替米沙坦(telmisartan)或其医药上可接受的盐，其作为药剂用于治疗狗的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平，其中替米沙坦的治疗有效量是以在治疗期内有所变化的每日剂量施用。
[0002]先前技术
[0003]据估计，在美国，70百万只宠物狗中的300,000至1百万只患有慢性肾脏病(CKD)，此病况亦影响送往大学医院就诊的15岁以上所有品种中多于10％的狗[1
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3]。在该等中，大约52％受肾小球病变影响，其标志是受CKD影响的动物尿液中异常蛋白质损失(蛋白尿)[4]，蛋白尿被认为是导致肾脏发病率及死亡率以及全死因死亡率的不良后果的风险因子；实际上，UPC>1.0的狗经历尿毒症危机及死亡的可能性是UPC≤1.0的狗的大约3倍[5]。重要地，该等风险随蛋白尿的程度而增加，且甚至可适用于肾功能原本正常的患者[5,6]。若干评估临床CKD患者[5]且利用实验模型[7]的犬科研究已显示蛋白尿的存在与CKD进展之间的相关性，此乃因蛋白尿能够藉助若干机制促进肾脏损伤[8]。
[0004]出于该等原因，认为干预(以饮食调节及使用经设计以减轻尿蛋白损失的医药剂治疗的形式)是患蛋白尿CKD狗的标准护理[9
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11]。减少患病狗的蛋白尿量值的干预措施与经改良预后相关[10、12、13]。血管收缩肽
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转化酶抑制剂(ACEI)(例如依那普利(enalapril))已显示在犬CKD的实验[7]及自然发生[12,14]模型中减少蛋白尿且是最广泛开具用于此目的的药物。通过减少血管收缩肽II(ANG II)产生，ACEI的血液动力学效应主要是经由减小肾小球出球小动脉阻力，此降低肾小球跨毛细血管液压，由此降低蛋白尿的量值[15]。
[0005]尽管ACEI在降低群体内蛋白尿方面总体上有益，但ACEI并非普遍成功，其抗蛋白尿效应的程度基于患者对患者存于相当大变化。举例而言，在经设计以评估依那普利治疗自然发生蛋白尿的效能的临床试验中，仅在9/14(64％)个体中注意到蛋白尿的临床显著(即，50％)降低，其中3/14(22％)尽管利用依那普利治疗，但仍经历蛋白尿的增加[14]。
[0006]在病例研究中，据报告，向6岁的雌性米格鲁犬(beagle)以0.43mg/kg体重/天的初始剂量施用替米沙坦达7天，该初始剂量已增加至0.86mg/kg以治疗难治性蛋白尿[16]。
[0007]在另一病例研究中，阐述已利用手术、0.43mg/kg替米沙坦及0.3mg/kg氨氯地平(amlodipine)成功管控11岁患有肾细胞癌的约克夏狗(Yorkshire terrier)的难治性蛋白尿及全身性高血压[17]。
[0008]国际专利申请案WO 2019/008077教示沙坦类(sartans)用于预防或治疗猫的高血压的施用方案，其中初始剂量为1.0至5.0mg/kg体重且在后续时段中降低。
[0009]蛋白质丧失性肾病(PLN)(通常在尿液中发现蛋白质的狗中遇见且使用尿蛋白
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肌酸酐比率(UPC)量化)包括诸如肾小球性肾炎(GN)、肾小球病(glomerulopathy)及淀粉样变性的疾病。正常肾小球起到允许小分子过滤、但限制较大或带负电荷分子通过的作用。若肾小球受损，则较大或带负电荷分子可穿过，导致渗漏于尿液中。若损失不受控制，PLN可导致CKD。控制蛋白尿是PLN治疗的主要重点。
[0010]因此，对于患有蛋白尿性CKD及/或PLN的犬患者，迫切需要另外抗蛋白尿且可持续的选择。

技术实现思路

[0011]现已发现，可通过施用治疗有效量的替米沙坦来治疗狗的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平，其中治疗有效量的替米沙坦是以在治疗期内有所变化的每日剂量施用，替米沙坦在治疗期期间的第一时间段内的每日剂量是至少1.0mg/kg体重，且替米沙坦在治疗期期间的第一时间段之后的第二时间段内的每日剂量增加。
[0012]因此，本专利技术的一个目标在于提供用于治疗狗的升高的UPC水平的新治疗途径。
[0013]因此，本专利技术是关于替米沙坦或其医药上可接受的盐，其用于治疗需要该治疗的狗的升高的UPC水平的方法中，其中该方法包含将治疗有效量的替米沙坦施用给该狗，其中治疗有效量的替米沙坦是以在治疗期内有所变化的每日剂量施用，替米沙坦在治疗期期间的第一时间段内的该每日剂量是至少1.0mg/kg体重，且替米沙坦在治疗期期间的第一时间段之后的第二时间段内的该每日剂量增加。
[0014]此外，本专利技术是关于替米沙坦或其医药上可接受的盐，其作为药剂用于治疗狗的对于利用ACE抑制剂的治疗非难治性的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平。
[0015]在本专利技术的另一实施例中，提供治疗需要该治疗的狗的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平的方法，其中该方法包含将治疗有效量的替米沙坦或其医药上可接受的盐施用给该狗，其中替米沙坦的该治疗有效量是以在治疗期内有所变化的每日剂量施用，替米沙坦在治疗期期间的第一时间段内的该每日剂量是至少1.0mg/kg体重，且替米沙坦在治疗期期间的第一时间段之后的第二时间段内的该每日剂量增加。
[0016]在另一实施例中，本专利技术提供用于治疗狗的对于利用ACE抑制剂的治疗非难治性的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平的方法，该方法包含将治疗有效量的替米沙坦或其医药上可接受的盐施用给需要该治疗的狗。
[0017]此外，本专利技术是关于医药组合物，其用于治疗需要该治疗的狗的升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平的慢性肾脏病的方法中，该医药组合物包含本专利技术的替米沙坦或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂。
[0018]附图简单说明
[0019]图1是替米沙坦治疗的狗与依那普利治疗的狗相比在第30天经历UPC降低≥50％的比例的图表(参见实例1)。
[0020]图2是替米沙坦治疗的狗与依那普利治疗的狗相比自第30天至第90天UPC自基线的平均变化的图表(参见实例2)。
[0021]图3绘示替米沙坦治疗的狗与依那普利治疗的狗相比自第30天至第120天UPC自基线的平均百分比变化(参见实例2)，其中在第90天将依那普利添加至替米沙坦组且将替米沙坦添加至依那普利组。
[0022]图4绘示替米沙坦狗与依那普利治疗的狗相比自第30天至第120天UPC自基线的平均变化(参见实例2)，其中在第90天将依那普利添加至替米沙坦组并将替米沙坦添加至依那普利组。
[0023]图5绘示替米沙坦狗与依那普利治疗的狗相比自第30天至第120天UPC自基线的平
均变化(参见实例2)，其中在第90天未将依那普利添加至替米沙坦组且反之亦然。
具体实施方式
[0024]在本专利技术的实施方案之前，应注意，如本文中且随附申请专利范围中所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a、an)”及“该(the)”包括复数个指示物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.替米沙坦(telmisartan)或其医药上可接受的盐，其用于治疗需要该治疗的狗的升高尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平的方法，其中所述方法包含给所述狗施用治疗有效量的替米沙坦，其中替米沙坦的治疗有效量是以在治疗期内变化的每日剂量施用，替米沙坦的每日剂量在该治疗期期间的第一时间段内是至少1.0mg/kg体重，且替米沙坦的每日剂量在该治疗期期间的第一时间段之后的第二时间段内增加。2.如权利要求1的替米沙坦，其中所述升高的UPC水平是与慢性肾脏病(CKD)相关。3.如权利要求1或2的替米沙坦，其中所述升高的UPC水平是与蛋白质丧失性肾脏病变(PLN)相关。4.如权利要求1
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3中任一项的替米沙坦，其中所述CKD及所述升高的UPC水平是与全身性高血压相关。5.如权利要求1
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4中任一项的替米沙坦，其中所述医药上可接受的盐是替米沙坦的钠或钾盐。6.如权利要求1
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5中任一项的替米沙坦，其中替米沙坦的每日治疗有效量是在1.0至4.0mg/kg体重的范围内。7.如权利要求1
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6中任一项的替米沙坦，其中替米沙坦的每日剂量在该第二时间段内以0.25至2.50mg/kg体重范围内的增加量增加。8.如权利要求1
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7中任一项的替米沙坦，其中替米沙坦的每日剂量在该治疗期期间的第一时间段内是1.0至1.5mg/kg体重，且替米沙坦的每日剂量在该第二时间段内是1.75至3.50mg/kg体重。9.如权利要求1
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8中任一项的替米沙坦，其中替米沙坦的每日剂量在该第二时间段之后以0.25至2.50mg/kg体重范围内的增加量减少。10.如权利要求1
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9中任一项的替米沙坦，其中在该第二时间段之后，当所测量狗的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平相对于该第一时间段之前所测量狗的基线UPC值降低至少70％时，减少替米沙坦的每日剂量。11.如权利要求1
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8中任一项的替米沙坦，其与至少一种另一药物一起施用给需要该治疗的狗。12.如权利要求9的替米沙坦，其中该另一药物选自由以下组成的组：钙通道阻断剂，优选为氨氯地平；强心
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钙敏化剂，优选为匹莫苯丹或左西孟旦；ACE抑制剂，优选为雷米普利、贝那普利或依那普利。13.如权利要求1
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9中任一项的替米沙坦，其中该UPC水平在该第一治疗时段内与基线相比降低至少50％。14.替米沙坦或其医药上可接受的盐，其用作用于治疗狗的对于用ACE抑制剂的治疗为非难治性的与升高的尿蛋白与肌酸酐比率(UPC)水平相关的疾病或病症的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：佐治亚大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：