有机酸锂或其氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了有机酸锂和/或其氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用，属于药物技术领域。其中，所述有机酸锂氨基酸盐为由所述有机酸锂和氨基酸形成的盐。本发明专利技术首次证明有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐能够抑制泛素特异性蛋白酶11的蛋白表达，从而丰富了泛素特异性蛋白酶11抑制剂的种类，可用于制备神经退行性疾病的药物，具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
有机酸锂或其氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体地，涉及有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]众所周知，蛋白质的降解在细胞的生理活动中发挥着极其重要的作用，蛋白降解系统的功能紊乱与多种疾病密切相关，包括关节炎、神经退行性疾病、心血管疾病、癌症、肾脏病、病毒性疾病等。
[0003]现有研究表明，人体蛋白质的降解方式有两条途径：即自噬和泛素蛋白酶体系统。其中泛素蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。当泛素在识别蛋白的参与下与待降解的蛋白质结合(即泛素化),可使该蛋白质打上“标记”而被迅速降解。例如将蛋白质降解后，成为小分子的氨基酸，并被循环利用；处理错误折叠的蛋白质以及多余组分，使之降解，以防机体产生错误应答。然而，泛素化是一个可逆的过程，人体中的去泛素化酶(DUBs)通过水解作用破坏多聚泛素化链之间或者泛素与其底物之间官能键(如硫酯键)，移除泛素分子，从而保护靶标蛋白不被蛋白酶水解。人类基因组能编辑约100种DUBs，其根据序列和结构相似性可被分为泛素特异性蛋白酶家族(USPs)、泛素C末端水解酶家族(UCHs)、卵巢瘤蛋白酶家族(OTUs)、Machado
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Joseph病蛋白酶家族(MJDs)、金属肽家族(JAMMs)和单细胞趋化蛋白诱导蛋白家族(MCPIP)。
[0004]泛素特异性蛋白酶11属于USPs家族，是一种去泛素化酶。在细胞内，泛素特异性蛋白酶11通过去泛素化稳定特定底物分子进而参与调控DNA损伤修复、细胞增殖、细胞凋亡以及细胞信号转导。USPs的N末端和C末端大多具有功能结构域，包括泛素结合结构域和其它调控与其配体之间相互作用的结构，这有助于调控底物的特异性及其在细胞内的定位。
[0005]最新研究发现，泛素特异性蛋白酶11在女性阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)高发病率的形成中发挥着重要作用。泛素特异性蛋白酶11与X染色体的基因表达直接相关。女性因为X染色体导致的泛素特异性蛋白酶11过多可以导致tau的异常去泛素化，阻碍tau的降解，导致病理性tau在女性大脑中的聚集。所以，靶向泛素特异性蛋白酶11可能是治疗AD的一种有前途的治疗策略。
[0006]遗憾的是，尽管目前有多款USP抑制剂在研，但泛素特异性蛋白酶11的靶向抑制剂非常少见。米托蒽醌(Mitoxantrone)是人工合成的蒽醌类抗肿瘤药物，于1979年首先由美国Murdock和Lederle实验室合成并证明其抗肿瘤活性。1987年美国FDA批准盐酸米托蒽醌注射剂生产。2013年的研究发现米托蒽醌具有泛素特异性蛋白酶11抑制活性，能够剂量依赖特异性抑制泛素特异性蛋白酶11的去泛素化酶活性。最新研究表明，米托蒽醌通过抑制泛素特异性蛋白酶11促进BACE1泛素化与降解，从而降低Aβ
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的表达，进而可对阿尔茨海默病的神经病变起到延缓作用。
[0007]但米托蒽醌长期使用具有严重的代谢毒性，如中度骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒
性、肝肾损害、心肌变性、纤维化、缺血甚至心肌梗死等严重副作用。

技术实现思路

[0008]为了解决上述技术问题中的至少一个，本专利技术旨在提供一种新型、高效、低毒，并具有显著的新药开发价值和广阔市场前景的泛素特异性蛋白酶11抑制剂。专利技术人意外地发现，异丁酸锂
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L
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脯氨酸盐(尼布林)和水杨酸锂脯氨酸盐(共晶)等有机酸锂氨基酸盐能够有效抑制泛素特异性蛋白酶11蛋白的表达，从而能够在一些AD相关病理性蛋白的清除中发挥作用，可用于制备神经退行性疾病的药物，从而完成本专利技术。
[0009]本专利技术第一方面提供有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用，所述有机酸锂氨基酸盐为由所述有机酸锂和氨基酸形成的盐。
[0010]在本专利技术的一些实施方案中，所述有机酸选自羧酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸中的一种，或者为相应有机酸的衍生物。
[0011]在本专利技术的一些实施方案中，所述羧酸的分子式为R
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COOH，其中，R为氢、取代或未取代的C1
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C12的烃基、芳基或杂芳基，所述取代的取代基选自羟基、羧基、氨基、硫基、胍基、酰胺基、C6～C8芳基、C3～C8杂芳基、羟基取代的C6～C12芳基、C3～C6环烷基、氨基取代的C3～C6环烷基、C1～C3烷硫基。
[0012]在本专利技术的一些优选实施方案中，所述羧酸选自草酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、丙戊酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸和咖啡酸中的一种。
[0013]在本专利技术的一些实施方案中，所述有机酸的衍生物选自金属有机酸配合物、有机酸共价衍生物、有机酸共晶化合物中的至少一种。
[0014]在本专利技术的一些优选实施方案中，所述氨基酸为脯氨酸、缬氨酸、赖氨酸、牛磺酸、高牛磺酸或其他天然氨基酸或人工合成氨基酸中的一种，或者为相应氨基酸的衍生物。
[0015]在本专利技术的一些优选实施方案中，所述氨基酸为脯氨酸，其衍生物包括脯氨酸官能团羧基和/或亚氨基位点化学修饰衍生物。
[0016]在本专利技术的一些更优选实施方案中，所述有机酸锂氨基酸盐为异丁酸锂L
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脯氨酸盐或水杨酸锂脯氨酸盐(共晶)。其中，异丁酸锂L
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脯氨酸盐，又名尼布林(IsoLiPro)，能够显著抑制GSK
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3β活性，增加β
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catenin蛋白表达，促细胞增殖和存活的作用，显著下调神经元退变相关蛋白tau的表达，抑制神经细胞退变。
[0017]在本专利技术的一些优选实施方案中，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂选自包括口服制剂、注射剂、气雾剂、栓剂、滴剂和透皮贴剂的组中的一种，优选地，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为口服制剂。
[0018]在本专利技术的一些实施方案中，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂经呼吸系统或消化系统施用；或经皮下施用；或经黏膜或黏膜下施用；或经直肠施用；或经阴道施用。其中，所述经呼吸系统施用是指气管内施用和鼻内施用；所述经消化系统施用是指经口服用。
[0019]任选地，经呼吸系统施用时，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为喷雾剂或滴剂，如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂。
[0020]任选地，经消化系统施用时，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为丸剂、胶囊剂或咀嚼胶剂。
[0021]任选地，经皮下施用时，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为植入物。
[0022]任选地，经直肠施用时，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为栓剂或滴灌剂。
[0023]任选地，经阴道施用时，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂为阴道用乳膏或洗剂。
[0024]在本专利技术的一些优选实施方案中，所述泛素特异性蛋白酶11抑制剂用于治疗关节炎、神经退行性疾病、心血管疾病、癌症、肾脏本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用，其特征在于，所述有机酸锂氨基酸盐为由所述有机酸锂和氨基酸形成的盐。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述有机酸选自羧酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸中的一种，或者为相应有机酸的衍生物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述羧酸的分子式为R
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COOH，其中，R为氢、取代或未取代的C1
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C12的烃基、芳基或杂芳基，所述取代的取代基选自羟基、羧基、氨基、硫基、胍基、酰胺基、C6～C8芳基、C3～C8杂芳基、羟基取代的C6～C12芳基、C3～C6环烷基、氨基取代的C3～C6环烷基、C1～C3烷硫基。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述羧酸选自草酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、丙戊酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸和咖啡酸中的一种。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述有机酸的衍生物选自金属有机酸配合物、有机酸共价衍生物、有机酸共晶化合物中的至少一种。6.根据权利要求1
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5任一所述的应用，其特征在于，所述氨基酸为...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭俊，郭义，訾聃，李崧，郑肖江，张炳杰，
申请(专利权)人：安域融智杭州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：