用于产生血管化组织的新型组织培养系统和降低的重力培养方法技术方案

提供了组织工程领域中的制品和相关方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于产生血管化组织的新型组织培养系统和降低的重力培养方法
[0001]相关申请的交叉引用：本申请要求于
2020
年
11
月
20
日提交的名称为“组织球体
(Tissue Orb)”的美国临时专利申请序列号
63/116,632
的优先权权益，所述申请的内容特此通过引用并入
。
[0002]关于联邦资助的研究或开发的声明：本专利技术是根据由国家航空航天局
(National Aeronautics and Space Administration)
授予的授权号
16
‑
16ROSBDFP
‑
0030
和由国家科学基金会
(National Science Foundation)
授予的授权号
1830768
在政府支持下完成的
。
政府享有本专利技术中的某些权利
。

技术介绍

[0003]本领域强烈需要功能性组织来增强或替代人体中衰竭
、
患病或受损的器官和功能性组织
。
通过感染
、
有害突变
、
创伤
、
氧化损伤或衰老，身体的基本功能性组织受到损害或功能失调，最终导致器官衰竭
。
目前，终末期器官衰竭的唯一有效疗法是移植，而供体器官的严重短缺导致每年数千人死亡，以及随之而来的器官非法交易
、
移植旅游和剥削弱势群体等社会问题
。
因此，在本领域有对功能性组织替代物的强烈需求
。
[0004]组织培养和工程可以潜在地满足对替代器官的巨大医学需求
。
理论上，通过使用合适的细胞群和适当的诱因和培养条件，功能性组织可以离体生长并移植到受试者体内，以增强或替代衰竭的器官
。
事实上，通过目前的方法，培养中的细胞可以被诱导自组装成小的三维类器官，所述类器官再现了一些体内形式和功能，通常大小不大于
500
μ
m。
然而，仍然存在一个阻碍离体产生的合成器官的临床应用的巨大瓶颈：缺乏在厚组织体积内产生功能性微血管网络的有效策略
。
在本领域中仍然需要在代谢活跃的实质细胞之间产生相互连接的微血管网络，从而产生可以移植到宿主血管上的大型
(
例如，在厘米尺度上
)
宏观组织构建体的方法
。
[0005]本文公开的系统为本领域提供了对产生功能性器官替代物的问题的新颖解决方案
。
本文公开的专利技术通过使用新颖的培养容器设计和在低重力或类似条件下培养，从而促进高质量组织的三维细胞自组织来满足上述需求
。

技术实现思路

[0006]在第一方面，本专利技术的范围涵盖新型球形组织培养容器
。
本公开的专利技术人已经确定，包括角
、
平面和其它此类特征的标准培养容器孔将通过产生干扰组织形成诱因并引起畸变的优先附着位点和诱因来有害地影响组织形成
。
通过使用球形容器，去除了对组织形成产生负面影响的机械特征，并实现了形成大型功能性组织所需的细胞间相互作用
。
[0007]在第二方面，本专利技术的范围涵盖具有再现血管的结构的新型培养容器
。
如下所述，本专利技术的培养容器利用用血管生成剂功能化的中心中空导管
。
这种结构为可移植组织的生长和具有微血管网络的高度功能性实质的形成提供了基质，所述微血管网络可以为易于移植的中心大血管提供营养
。
[0008]在第三方面，本专利技术的范围涵盖在模拟或实际微重力下培养组织的方法
。
本公开的专利技术人已经确定，在正常重力下的组织培养会产生干扰大功能性组织有效形成的机械诱因
。
通过在降低的重力下培养组织并使用本专利技术的新型容器，可以去除破坏性诱因，并且使细胞自由地自我组织并形成关键的微观解剖关系，所述微观解剖关系实现了在体内发现的自然发育路径
。
附图说明
[0009]图
1A、1B
和
1C.
图
1A
‑
1C
描绘了本专利技术的实施方案，其中球形孔通过将包括半球形孔的两个透明材料块接合而形成
。
图
1A
描绘了本专利技术的半球形块元件，所述半球形块元件包括包含半球形孔或空隙的矩形材料块
。
所述块进一步包括若干通道，所述通道包含将形成中心导管输入的通道
、
将形成中心导管输出的通道
、
将形成辅助输入通道的通道和将形成辅助输出通道的通道
。
图
1B
描绘了被配置为接合的第一块和第二块以及中心导管
。
图
1C
描绘了形成具有中心导管以及辅助输入和输出通道的球形孔的接合块
。
[0010]图
2A、2B、2C、2D、2E
和
2F.
图
2A
‑
2F
描绘了本专利技术的实施方案，其中球形孔通过将形成组织球体的两个半球形主体接合而形成，其中每个半球形主体容纳在支撑块中
。
图
2A
描绘了单个半球形半球体
(demiorb)。
图
2B
描绘了接合以形成球形培养容器的一对半球体
。
图
2C
描绘了被配置为容纳图
2A
的半球形半球体的单个支撑块
。
图
2D
描绘了当容纳在支撑块中时的半球形半球体
。
图
2E
描绘了容纳在支撑块内的一对半球体，所述支撑块被配置为围绕中心导管接合
。
图
2F
描绘了图
2E
的当接合以在内部产生球形孔
(
不可见
)
时的两个支撑块
。
[0011]图
3A
和
3B.
图
3A
描绘了包括基本上管状的主体的本专利技术的中心导管
。
图
3B
描绘了由细胞支架结构包裹的本专利技术的中心导管
。
[0012]图
4A
和
4B.
图
4A
描绘了通过本专利技术的设备和方法进行的肝脏类器官或肝组织的分化的过程
。
图
4B
描绘了在微重力下产生的自组装类器官和常规基质胶生长的类器官的细胞产生的白蛋白
。
具体实施方式
[0013]部分
I.
组织球体
[0014]本专利技术的新型培养容器将在本文中称为基于其球形孔的“组织球体”本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种组织培养系统，其包括球形组织培养容器，所述球形组织培养容器包括：具有基本上球形的几何形状的内部容积，所述基本上球形的几何形状没有角
、
边缘
、
平面和突起；以及进入所述内部容积的两个或更多个端口，其中所述两个或更多个端口包括第一端口和第二端口，并且其中所述第一端口和所述第二端口被配置为收纳导管的相对端部
。2.
根据权利要求1所述的组织培养系统，其中所述球形组织培养容器的所述球形内部容积是通过将包括半球形容积的互补主体接合而形成的
。3.
根据权利要求2所述的组织培养系统，其中形成所述组织培养容器的所述球形内部容积的两个互补主体中的每个互补主体包括其中具有半球形凹陷的材料块
。4.
根据权利要求2所述的组织培养系统，其中形成所述组织培养容器的所述球形内部容积的两个互补主体中的每个互补主体包括半球形半球体
。5.
根据权利要求2所述的组织培养系统，其中形成所述组织培养容器的所述球形内部容积的两个互补主体中的每个互补主体安装在支撑块中
。6.
根据权利要求1所述的组织培养系统，其中所述组织培养容器包括透明材料
。7.
根据权利要求1所述的组织培养系统，其中所述组织培养容器包括进入所述组织培养容器的所述内部容积的一个或多个辅助端口
。8.
根据权利要求7所述的组织培养系统，其中进入所述培养容器的所述内部容积的所述一个或多个辅助端口包括与用于使材料流入和流出所述组织培养容器的所述内部容积的元件连接的至少一个输入端口和一个输出端口
。9.
根据权利要求1所述的组织培养系统，其进一步包括导管，所述导管横穿所述容器的所述内部容积；其中所述导管包括：包括生物相容性材料的血管或管状主体；其中所述导管进一步包括内部管腔；并且其中所述导管的所述端部与液体培养基源和用于使培养基流过所述导管的元件连接
。10.
根据权利要求9所述的组织培养系统，其中所述导管包括医用织物
。11.
根据权利要求9所述的组织培养容器，其中所述导管用生物活性分子功能化
。12.
根据权利要求
11
所述的组织培养容器，其中所述生物活性分子包括血管生成剂
。13.
根据权利要求1所述的组织培养容器，其中
中心导管包括细胞支架
。13.
根据权利要求1所述的组织培养系统，其进一步包括机械组件，所述机械组件被配置为旋转，使得所述培养容器内部容积经历降低的重力或失重状态
。14.
根据权利要求
13
所述的组织培养系统，其中所述机械组件包括随机定位机
、
回转器或磁悬浮设备
。15.
一种产生血管化细胞培养产物的方法，所述方法包括将适合于形成所选细胞培养产物的祖细胞引入到根据权利要求1至
14
中任一项所述的培养容器中，其中所述培养容器填充有第一液体培养基；使第二液体培养基流过中心导管；以及执行将所选生物活性分子依次引入到所述培养容器的球形容积的所述第一液体培养基和
/
或...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：