6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-A]吡嗪-8-酮的一水合物和结晶形态制造技术

本公开内容涉及6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6
‑
[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑3‑
基]‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
‑
咪唑并[1,5
‑
A]吡嗪
‑8‑
酮的一水合物和结晶形态
相关申请的引用
[0001]本申请要求于2018年5月25日提交的标题为MONOHYDRATE AND CRYSTALLINE FORMS OF6
‑
[(3S,4S)
‑4‑
METHYL
‑1‑
(PYRIMIDIN
‑2‑
YLMETHYL)PYRROLIDIN
‑3‑
YL]‑3‑
TETRAHYDROPYRAN
‑4‑
YL
‑
7H
‑
IMIDAZO[1,5
‑
A]PYRAZIN
‑8‑
ONE的美国临时申请号62/676,381和于2019年1月4日提交的标题为MONOHYDRATE AND CRYSTALLINE FORMS OF 6
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[(3S,4S)
‑4‑
METHYL
‑1‑
(PYRIMIDIN
‑2‑
YLMETHYL)PYRROLIDIN
‑3‑
YL]‑3‑
TETRAHYDROPYRAN/>‑4‑
YL
‑
7H
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IMIDAZO[1,5
‑
A]PYRAZIN
‑8‑
ONE的美国临时申请号62/788,323的权益和优先权，其各自的内容均通过引用整体并入本文。


[0002]本公开内容涉及环状鸟苷酸单磷酸酯(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)的多晶形态。

技术介绍

[0003]固体以非晶或结晶形态存在。多晶型涉及化学物质的多种结晶形态。这些结晶形态在结构和物理性质，诸如XRPD光谱、IR光谱和熔点方面具有不同的特性。特定的多晶型物形态可具有优于其他形态的优势，并且更适合于原料药的制备和使用。
[0004]6‑
[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑3‑
基]‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
‑
咪唑并[1,5
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a]吡嗪
‑8‑
酮(化合物1)是WO 2017/005786中公开的用于治疗多种疾病(诸如镰状细胞疾病)的PDE9抑制剂。需要化合物1的改进形态，特别是在提高溶解度、口服生物利用度和/或物理稳定性方面。

技术实现思路

[0005]本公开内容提供了PDE9抑制剂:6
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[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑3‑
基]‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑8‑
酮(化合物1)的多晶型物形态，本文称为形态MH1和形态MH2。本公开内容还提供了制备该多晶型物形态的方法、该多晶型物形态的表征、包含该多晶型物形态的药物组合物以及使用该多晶型物形态和组合物的方法。
[0006]本文提供的本公开内容的一方面包括一种6
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[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯
烷
‑3‑
基]‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
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咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑8‑
酮(化合物1)的一水合物结晶形态。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6
°
2θ和26.4
°
2θ(各自
±
0.2
°
2θ)。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上如图2A所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约40
‑
100℃处的脱水吸热峰和在约184.4℃处的熔融吸热峰。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在热重分析(TGA)中在室温至约90℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的TGA。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，在红外(IR)光谱中具有在约782cm
‑1、1123cm
‑1、1562cm
‑1和1655cm
‑1处的特征吸收。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图3一致的红外光谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4
°
2θ或20.6
°
2θ(各自
±
0.2
°
2θ)。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上如图7所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约59.1℃(
±
5℃)和约184.7℃(
±
5℃)处的吸热峰。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的DSC热分析图。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，在热重分析(TGA)中在约25℃至约100℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的TGA。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态是经至少95％、96％、97％、98％或99％纯化的。
[0007]本文所述的另一方面包括一种药物组合物，包含治疗有效量的如本文所述的实施方案中任一项所述的一水合物结晶形态和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述一水合物结晶形态以按重量计至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的量存在。在一些实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种6
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[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)吡咯烷
‑3‑
基]
‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
‑
咪唑并[1,5
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a]吡嗪
‑8‑
酮的一水合物结晶形态2.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6
°
2θ和26.4
°
2θ(各自
±
0.2
°
2θ)。3.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上如图2A所示的XRPD图谱。4.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约40
‑
100℃处的脱水吸热峰和在约184.4℃处的熔融吸热峰。5.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的DSC热分析图。6.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，在热重分析(TGA)中在室温至约90℃表现出脱水并伴随约3.8％的重量损失。7.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图5一致的TGA。8.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，在红外(IR)光谱中具有在约782cm
‑1、1123cm
‑1、1562cm
‑1和1655cm
‑1处的特征吸收。9.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH1，具有基本上与图3一致的红外光谱。10.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，其XRPD图谱在以下2θ角处包含峰：约9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4
°
2θ或20.6
°
2θ(各自
±
0.2
°
2θ)。11.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上如图7所示的XRPD图谱。12.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，在差示扫描量热法(DSC)热分析图中具有在约59.1℃(
±
5℃)和约184.7℃(
±
5℃)处的吸热峰。13.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的DSC热分析图。14.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，在热重分析(TGA)中在约25℃至约100℃表现出脱水并伴随约4.4％的重量损失。
15.如权利要求1所述的一水合物结晶形态，其中所述一水合物结晶形态是MH2，具有基本上与图9一致的TGA。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的一水合物结晶形态，其是经至少95％、96％、97％、98％或99％纯化的。17.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1
‑
16中任一项所述的一水合物结晶形态和药学上可接受的赋形剂。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述一水合物结晶形态以按重...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊妮，
申请(专利权)人：伊马拉公司，
类型：发明
国别省市：