制备和使用PDE9抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及PDE9抑制剂、其合成及其用于治疗良性前列腺增生、β地中海贫血和镰状细胞病中的用途。中的用途。

【技术实现步骤摘要】
制备和使用PDE9抑制剂的方法
本申请是申请日为2018年05月25日、申请号为201880049927.0、专利技术名称为“制备和使用PDE9抑制剂的方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2018年05月25日、申请号为PCT/US2018/034566)的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2017年5月26日提交的题为“制备和使用PDE9抑制剂的方法(Methods of Making and Using PDE9Inhibitors)”的美国临时申请号62/511,367的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
专利

[0002]本专利技术涉及环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)。

技术介绍

[0003]磷酸二酯酶(PDE)是降解环核苷酸并因此调节整个身体的第二信使的细胞水平的酶类家族。许多已分别引进临床试验和市场的化合物证明，PDE代表着有吸引力的药物靶标。PDE由21个基因编码，在功能上分为11个家族，这些家族在动力学性质、底物选择性、表达、定位模式、激活、调控因子和抑制剂敏感性方面有所不同。PDE的功能是降解环腺苷一磷酸(cAMP)和/或环鸟苷一磷酸(cGMP)这些环核苷一磷酸，它们是重要的细胞内中介体，参与许多重要过程，包括神经传递的控制以及平滑肌的收缩和松弛。
[0004]PDE9是cGMP特异性的(对cAMP的Km比对cGMP的Km高超过1000倍)，并且被猜测是调控cGMP水平的关键参与者，因为PDE对该核苷酸具有最低的Km。PDE9在整个脑中低水平表达，具有调控基础cGMP的潜力。
[0005]WO 2012/040230公开了具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂作为药物治疗PDE9相关疾病(包括CNS和神经退行性疾病)的用途。
[0006]WO 2008/139293和WO 2010/084438均公开了作为PDE9抑制剂的氨基杂环化合物及其治疗神经退行性疾病和认知障碍的用途。
[0007]在外周，PDE9表达在前列腺、肠、肾和造血细胞中最高，从而实现在各种非CNS适应症中的治疗潜力。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了制备和使用PDE9抑制剂的方法，该抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本专利技术的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。
具体实施方式
I.本专利技术的化合物
[0009]本专利技术的一方面提供了可用于治疗镰状细胞病(SCD)的PDE9抑制性化合物或PDE9抑制剂。本专利技术的PDE9抑制剂已显示具有较低的血脑屏障穿透性，因此可能特别适用于治疗外周性疾病，诸如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍性上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞病(SCD)。此外，本专利技术的PDE9抑制剂是相对于PDE1抑制剂而言显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性非常重要，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，而这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖副作用的潜在原因。PDE9抑制剂
[0010]在本专利技术的上下文中，如果达到三种PDE9同种型中的任一种的IC
50
水平所需的量为10微摩尔或更小，优选小于9微摩尔，诸如8微摩尔或更小，诸如7微摩尔或更小，诸如6微摩尔或更小，诸如5微摩尔或更小，诸如4微摩尔或更小，诸如3微摩尔或更小，更优选2微摩尔或更小，诸如1微摩尔或更小，特别是500nM或更小，则化合物被视为是PDE9抑制剂。在优选的实施方案中，达到PDE9的IC50水平所需的PDE9抑制剂的所需量为400nM或更小，诸如300nM或更小、200nM或更小、100nM或更小、或者甚至80nM或更小，诸如50nM或更小，例如25nM或更小。
[0011]在本申请中，符号IC
50
和IC50可互换使用。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术的PDE9抑制剂具有低血脑屏障穿透性或没有血脑屏障穿透性。例如，本专利技术的PDE9抑制剂在脑中的浓度与其在血浆中的浓度之比(脑/血浆比)可小于约0.50、约0.40、约0.30、约0.20、约0.10、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02或约0.01。该脑/血浆比可在施用PDE9抑制剂后30min或120min测量。异构形式
[0013]当本专利技术的化合物含有一个或多个手性中心时，除非另有说明，否则对任何化合物的提及都将涵盖对映体或非对映体纯的化合物以及任何比例的对映体或非对映体的混合物。
[0014]在一个实施方案中，用于治疗镰状细胞病的本专利技术的PDE9抑制性化合物包含咪唑并吡嗪酮骨架。它们可以具有结构(I)(也称为式(I)化合物)，及其互变异构体和药学上可接受的酸加成盐，及其多晶型形式：其中R2与R1或R3环化，其中R1、R2和R3为当与R2环化时，R1为
其中R7选自H、
‑
CH3、
‑
C2H5和
‑
C3H7，其中*表示环化点，并且当未环化时，R1选自H和其中R7选自H、
‑
CH3、
‑
C2H5和
‑
C3H7R2是选自以下的化合物和其中R8和R12独立选自H、
‑
CH3、
‑
C2H5和
‑
C3H7其中*表示环化点，并且当与R2环化时，R3为其中*表示环化点，并且其中R9选自H、C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷基、支链C3‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、取代的C3‑
C6环烷基、C6‑
C
10
芳基、取代的C6‑
C
10
芳基、C3‑
C9杂芳基、取代的C3‑
C9杂芳基、C1‑
C6烷氧基、取代的C1‑
C6烷氧基、支链C3‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷氧基、取代的C3‑
C6环烷氧基、C6‑
C
10
芳氧基、取代的C6‑
C
10
芳氧基、C3‑
C9杂芳氧基、取代的C3‑
C9杂芳氧基；并且当未环化时，R3为其中R10选自H、
‑
CH3和
‑
C2H5；以及R11选自C6‑
C
10
芳基、取代的C6‑
C
10
芳基、C3‑
C9杂芳基、取代的C3‑
C9杂芳基；R4选自氢、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成6
‑
[(3S,4S)
‑4‑
甲基
‑1‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)
‑
吡咯烷
‑3‑
基]
‑3‑
四氢吡喃
‑4‑
基
‑
7H
‑
咪唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑8‑
酮(化合物P3.1)的方法，其中所述方法不包括任何中间体和终产物的对映体形式的手性色谱分离。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法使用手性酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸是(+)
‑
O,O
‑
二苯甲酰基
‑
D
‑
酒石酸。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：A.合成中间体4；B.合成中间体9；C.用以下方案合成化合物P3.1：方案合成化合物P3.1：5.根据权利要求4所述的方法，其中所述中间体4通过以下方案合成：
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述中间体9通过以下方案合成：7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中化合物P3.1的产率为至少约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。8.根据权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔斯，
申请(专利权)人：伊马拉公司，
类型：发明
国别省市：