一种依鲁替尼杂质的制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于医药生产技术领域，特别涉及一种依鲁替尼杂质的制备方法。本发明专利技术依鲁替尼杂质的合成方法，工艺路线简单，操作方便，实验条件温和，合成的依鲁替尼杂质可作为依鲁替尼的有关物质检测用对照品，用于依鲁替尼及其相关制剂的质量控制的应用。制剂的质量控制的应用。制剂的质量控制的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁替尼杂质的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及原料药依鲁替尼生产过程中工艺杂质及其制备。特别涉及依鲁替尼工艺杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]Ibrutinib由美国Celera Genomics公司于2007年首先研制，后转让给加州的Pharmacyclics公司开发，2011年强生公司的子公司杨森制药(Jassen)参与合作开发。目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“依鲁替尼”。该药已于2013年11 月获FDA批准，用于既往接受过至少一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。依鲁替尼是首个每日一次、单一制剂、口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。2014年2 月12日依鲁替尼被FDA批准增加适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2014年7月28 日，FDA再次宣布，扩大批准依鲁替尼适应症，将其用于染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2015年1 月29日，依鲁替尼的适应症扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，在突破性治疗中，该药获得扩展批准，这是首例唯一一例经FDA批准的Waldenstrom巨球蛋白血症治疗。2014年10月，依鲁替尼被欧洲药物管理局(EMA)批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
[0003]依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂，与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性抑制。BTK是B
‑
细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过对B
‑
细胞表面受体发出信号指令，从而激活B
‑
细胞运输，趋化，和黏附所需通路。非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B
‑
细胞增殖和体内生存，同时也抑制体外细胞迁移和底物黏附。复发性B
‑
细胞淋巴瘤患者服用依鲁替尼，剂量≥2 .5mg/kg/day(以人均体重70公斤计，人均日剂量服用依鲁替尼大于175mg/day) ，24小时后观察到外周血液单核细胞BTK活性位点超过90％被占领。
[0004]依鲁替尼的化学名称为：1
‑
[(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H吡唑并[3 ,4
‑ꢀ
d]嘧啶
‑1‑
基]‑1‑
哌啶基]‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，结构式为：现有技术披露了七种工艺杂质或降解杂质，它们在合成依鲁替尼的过程中获得，然而FDA审批报告只报道了手性异构体的杂质结构和体内代谢物(PCI
‑
45227)的结构，对其它杂质的结构均未被描述。
[0005]只有一篇文献(专利WO2013/184572，第90
‑
91页)中提到了依鲁替尼A晶型纯度检测的方法，该方法用以0 .1％三氟乙酸水溶液为缓冲液(A) ，以0 .1％三氟乙酸的乙腈为有机溶剂(B) ，色谱柱为Gemini
‑
NX C18 ,4 .6
×
150mm，3μm，梯度洗脱的HPLC方法，该方法并没有对制备工艺中特定杂质进行分离。
[0006]依鲁替尼的公斤级合成路线在中国专利申请号201510165869 .6中报道，该路线的策略为：以已经商品化、工艺路线成熟的3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3 ,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺(SM1)和(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，反应结束，直接在浓盐酸的作用下脱保护，再经氢氧化钠中和析晶，得到中间体
‑
1：(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺。该中间体在二氯甲烷溶剂中，以N，N
‑
二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过乙醇/水体系重结晶制得成品依鲁替尼。
[0007]上述工艺路线与其他路线相比具有如下优点：(1)两步反应的总收率高于其他报道的收率。(2)中间体
‑
1及依鲁替尼的提纯方法均为重结晶，使依鲁替尼的工业化生产成为可能；(3)在Mitsunobu反应中使用廉价的三苯基磷代替聚合物连接的三苯基磷，降低了工业化生产成本；(4)在中间体
‑
1的生产中采用“一锅法”，反应与脱保护反应合并，简化了工艺操作。(5)将酰胺化试剂由丙烯酰氯改为丙烯酸酐，避免了难于通过重结晶去除的杂质生成。该路线是具有工业化生产价值的合成策略。目前，尚无对这条生产路线中产生的工艺杂质的报道。

技术实现思路

[0008]杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给依鲁替尼的质量研究提供有关物质对照品，提高依鲁替尼的质量标准，为依鲁替尼的安全用药提供重要的指导，本专利技术通过对依鲁替尼工艺研究过程取样进行HPLC和LC
‑
MS分析，研究、合成并确证了依鲁替尼生产路线中的工艺杂质。一些相关杂质其化学名称和结构式见下表：杂质5：依鲁替尼中间体YLTN
‑
2与3
‑
氯丙酰氯发生酰胺化反应生成杂质5。
附图说明
[0009]图1为依鲁替尼杂质5的合成路线图。
具体实施方式
[0010]为了进一步对本专利技术进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本专利技术的保护范围不构成任何限制。
[0011]实施例1：中间体
‑
2：(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3，4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺(YLTN
‑
2)的合成。
[0012]向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑ꢀ
吡唑[3 ,4
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺(SM1) (5g ，1eq) 、(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶(SM2) (4 .97本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.依鲁替尼杂质,如式(I)的化合物或其药用盐:。2.一种如权利要求1所述依鲁替尼杂质的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以S
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶和3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺为起始原料，以三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯为活化试剂和亲核试剂，在浓盐酸作用下脱除BOC，反应生成中间体YLTL
‑
2。3.所述3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮英恒，刘俊光，李焕锡，杨晓军，
申请(专利权)人：深圳鼎邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：