吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种取代的吡咯并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的取代的吡咯并嘧啶类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是SOS1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。代基的定义与说明书中的定义相同。代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种取代的吡咯并嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为SOS1抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]RAS基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母中，在各种生命体系中具有重要的生理功能，哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是H
‑
RAS、K
‑
RAS和N
‑
RAS，各种RAS基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量21kDa的单体球状蛋白质。RAS蛋白的激活和非激活状态对细胞生长、分化、增殖和凋亡等生命进程有着重大的影响。该蛋白是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有弱的GTP酶活性，在正常生理活动中，通过GTP酶活化蛋白(GAPs)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)调节RAS的活性状态，当RAS蛋白与GTP结合形成RAS
‑
GTP时为激活状态，GTP酶活化蛋白可以使RAS
‑
GTP去磷酸化转变成RAS
‑
GDP，进而失活；失活的RAS
‑
GDP在鸟嘌呤核苷酸交换因子作用下又转变成有活性的RAS
‑
GTP，从而激活RAF/MER/ERK和PI3K/AKT/mTOR等一系列下游通路。
[0003]RAS基因同时也与人类的各种疾病密切相关，尤其在癌症方面，RAS是经常出现突变的致癌基因，其中KRAS亚型基因突变占到RAS基因突变总数的86％，约90％的胰腺癌，30％
‑
40％的结肠癌、15
‑
20％的肺癌中均出现不同程度的KRAS基因突变。鉴于KRAS基因突变的普遍性，该靶点一直是药物研发工作者关注的方向。从直接作用于KRAS
‑
G12C靶点的AMG
‑
510临床结果的公布开始，KRAS抑制剂的研究在国内外掀起一股热潮。
[0004]SOS(Son of sevenless homolog)蛋白最初是在果蝇研究中被发现，是由SOS基因编码的鸟苷释放蛋白。人类有2种SOS同源体，hSOS1和hSOS2，二者都是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的成员，具有70％的同源性，尽管它们在结构和序列上高度相似，但各自的生理功能存在一定差异。hSOS1蛋白大小为150kDa，是由1333个氨基酸组成的多结构蛋白域，包含N端蛋白结构域(HD)、多个同源结构域、螺旋接头(HL)、RAS交换序列(REM)和富含脯氨酸的C端结构域。hSOS1上有2个与RAS蛋白的结合位点，分别是催化位点和变构位点，催化位点结合RAS
‑
GDP复合物上的RAS蛋白促进鸟嘌呤核苷酸交换，变构位点结合RAS
‑
GTP复合物上的RAS蛋白进一步增强催化作用，进而参与并激活RAS家族蛋白的信号转导。有研究表明，对SOS1的抑制不仅能够对野生型KRAS细胞中的RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK通路产生完全抑制，在突变的KRAS细胞系中，也能导致磷酸
‑
ERK的活性降低50％。因此，对SOS1的抑制也能够降低RAS的活性，从而治疗由RAS基因突变或RAS蛋白过度激活导致的各种癌症，包括胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、胃癌、非小细胞肺癌等。
[0005]此外，癌症中亦牵涉SOS1的改变。研究表明，SOS1突变发现于胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、皮肤颗粒细胞瘤和肺腺癌中。同时，有研究已描述了在膀胱癌和前列腺癌中SOS1的过表达。除了癌症之外，遗传性SOS1突变也牵涉在RAS病的发病机理中，所述RAS病变如像努南综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)和
Ⅰ
型遗传性齿龈纤维瘤等。
[0006]SOS1也是用于激活GTP酶RAC1(Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF。与RAS家族蛋白一样，RAC1与多种人类癌症和其他疾病的发病机理有关。
[0007]市场上还未有选择性地针对于SOS1的药物上市，但已经公布了一系列相关专利，其中包括BI公司的WO2018115380A1，WO2019122129A1，Bayer公司的WO2019201848A1，Revolution公司的WO2020180768A1，WO2020180770A1等，目前处于临床试验阶段的药物为BI
‑
1701963。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性SOS1激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。

技术实现思路

[0008]针对上述的技术问题，本专利技术提供一种通式(I)所示的一种取代的吡咯并嘧啶类化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]环A选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、9
‑
10元双环杂环基或9
‑
10元稠合环；
[0012]X、Y各自独立地选自
‑
CR
a
R
b
或C＝O；
[0013]L选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NH(CH2)p
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
(CH2)q
‑
；
[0014]R
a
、R
b
各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C6‑
C
10
芳基，其中所述的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C6‑
C
10
芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基或羟基的取代基所取代；
[0015]R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环A选自C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、9
‑
10元双环杂环基或9
‑
10元稠合环；X、Y各自独立地选自
‑
CR
a
R
b
或C＝O；L选自键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NH(CH2)p
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
或
‑
(CH2)q
‑
；R
a
、R
b
各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C6‑
C
10
芳基，其中所述的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C6‑
C
10
芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基或羟基的取代基所取代；R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8的取代基所取代；R2选自L1选自键或C1‑
C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基或羟基的取代基所取代；R
A
选自C1‑
C6烷基或C1‑
C6环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素或羟基所取代；R
B
选自卤素、氰基、C3‑
C6环烷基、5
‑
6元杂环基、
‑
OR8或
‑
NR9R
10
；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8的取代基所取；R3、R4各自独立地选自氢原子或C1‑
C6烷基；并且，R3、R4中至少有一个为氢原子；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素或羟基取代；或者，R3、R4与其连接的原子共同形成一个C3‑
C6环烷基；R5选自氢原子、卤素、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、5
‑
6元杂环基、
‑
OR8、
‑
NR9R
10
或
‑
C(O)NR9R
10
；其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8的取代基所取代；环B选自3
‑
14元环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
10元稠合环；R6选自氢原子、
‑
L2‑
R
C
、
‑
C(O)
‑
L2‑
R
C
或
‑
C(O)
‑
R
D
；L2各自独立地选自
‑
C1‑
C6亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个R
E
取代，R
E
选自卤素、烷基、烷氧基或羟基；或者，连接于同一碳原子的两个R
E
，与所连接的碳原子一起形成一个环烷基；优选为环丙基；R
C
各自独立地选自氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8的取代基所取代；R
D
选自氘代烷基、羟基烷基、环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑
S(O)
r
R8的取代基所取代；R7选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR8、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
NHC(O)R8、
‑
NHC(O)OR8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
CH2NHC(O)OR8、
‑
CH2NR9R
10
或
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：程超英，林承才，张盼盼，叶成，钱文建，陈磊，
申请(专利权)人：上海昂睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：