一种伊布替尼的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。本发明专利技术以3

【技术实现步骤摘要】
一种伊布替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]伊布替尼(ibrutinib)又称依鲁替尼，化学名为：1
‑
[3(R)
‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]‑1‑
哌啶基]‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，由美国Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服的重量级的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类抗癌新药，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。伊布替尼自上市以来，已先后被FDA授予了4个突破性药物认定，具有广阔的研究和开发前景，化学结构式如下：
[0003][0004]伊布替尼因其良好的临床表现，引起了药学和有机合成工作者对其合成方法开发的极大关注，根据伊布替尼本身的化学结构，人们对其进行逆合成分析，其结构由3个片段组成，分别为哌啶环片段A、吡唑并嘧啶胺片段B和二苯甲醚片段C:
[0005][0006]现有工艺片段A和B的C
‑
N键连接主要通过Mitsunobu反应或SN2取代反应实现，现有技术主要报道的方法有两种：
[0007]方法一：通过Mitsunobu反应实现的，如刘美霞.依鲁替尼的合成，结构改造及生物活性评价[D].山东大学，及中国专利申请CN105859728B、CN103121999、专利WO2017163257都报道了中间体IV与化合物11即(S)
‑2‑
(羟甲基)哌
‑1‑
甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应得化合物X，但由于反应使用了大量偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，导致反应中产生大量副产物，后处理过程需要去除很多杂质，因此不是一个原子经济、绿色环保的工艺路线：
[0008][0009]方法二：通过SN2反应实现，中国专利申请CN105820168及国际申请WO2016132383、WO2016151438等相继报道将手性原料与甲基磺酰氯反应得到含离去性官能团的化合物11，11与卤素取代的吡唑并嘧啶杂环化合物10通过在碱性条件下的取代反应制备中间体12，12经多步反应制得伊布替尼，从而避免了Mitsunobu反应。但是SN2取代反应手性中心的控制较Mitsunobu反应要差，不利于终产物的手性纯度控制：
[0010][0011]片段B和C之间C
‑
C键的构建可通过金属催化的偶联反应实现，如美国专利US2008108636以杂环化合物4为起始原料，与N
‑
碘代丁二酰亚胺发生碘代反应得到化合物10，10在过渡金属催化剂催化下与对甲氧基苯硼酸III发生Suzuki偶联反应得到关键中间体IV，合成路线如下：
[0012][0013]中国专利申请CN105859728利用4
‑
溴苯甲醚制得含硅化合物15，15与化合物II通过Paterson偶联反应制备关键中间体IV：
[0014][0015]以上C
‑
C键的构建反应存在问题是：1)用到了贵金属催化剂，增加了生产成本；2)金属催化的偶联反应实现反应条件苛刻，收率低。
[0016]综上，现已报道的伊布替尼的制备方法主要存在以下问题：
[0017]1、Mitsunobu反应的产品收率不高(<80％)，需要当量的三苯基膦，产生当量难除去的三苯氧磷；
[0018]2、Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求，基本上pKa<＝15，小于11是最理想的选择；
[0019]3、片段B和C之间C
‑
C键的金属催化的偶联反应用到了贵金属催化剂，增加了生产成本，且容易有钯金属的残留。
[0020]综上，目前针对伊布替尼的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的反应路线仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0021]为了解决现有技术中伊布替尼合成过程Mitsunobu反应的产品收率不高，对亲核试剂的酸度有要求，及Suzuki偶联反应需要贵金属催化剂的问题，本专利技术提供了一种新的伊布替尼制备方法；该方法避免了Suzuki反应需要贵金属催化剂，同时Mitsunobu采用新的催化剂无副产物的生成，反应收率高，周期短，适用条件更广泛，操作生产更安全。
[0022]本专利技术的具体技术方案如下：
[0023][0024]一种伊布替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
[0025]化合物IV的制备
[0026]所述化合物IV的制备方法具体包括如下步骤：室温下将化合物II、化合物III、碱、催化剂A加至有机溶液A中，加热搅拌至反应结束得化合物IV。
[0027]优选地，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种，其中特别优选碳酸钾。
[0028]优选地，所述催化剂A为胺类催化剂，选自2
‑
甲基
‑
N1,N3‑
二
‑
邻甲苯基苯
‑
1,3
‑
二胺、3
‑
甲基二苯胺、2
‑
甲基苯胺、2,6
‑
二氨基甲苯中的一种，其中特别优选2
‑
甲基
‑
N1,N3‑
二
‑
邻甲苯基苯
‑
1,3
‑
二胺。
[0029]优选地，所述化合物II、化合物III、碱、催化剂的投料摩尔比为1:1.0～1.8：2.5～3.5:0.02～0.1，其中特别优选1:1.2:3.0:0.05。
[0030]优选地，所述有机溶剂A选自二甲苯，甲苯、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。
[0031]优选地，所述反应温度为100℃～130℃。
[0032]在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，具体操作为：检测反应结束后蒸除有机溶剂，加入纯化水和二氯甲烷打浆、过滤、干燥即得化合物IV。
[0033]化合物I的制备
[0034]所述化合物I制备具体包括如下步骤：将化合物IV、化合物V和催化剂B加入有机溶剂B中，控温回流反应，反应结束后得伊布替尼。
[0035]优选地，所述催化剂B为膦氧化物，选自(2
‑
甲氧基苄基)二苯基氧化膦、(2
‑
羟基苄基)二苯基氧化膦、(2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)室温下将化合物II、化合物III、碱、催化剂A加至有机溶液A中，加热搅拌至反应结束得化合物IV；(2)将化合物IV、化合物V和催化剂B加入有机溶剂B中，控温回流反应，反应结束得伊布替尼；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述催化剂A为胺类催化剂，选自2
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甲基
‑
N1,N3‑
二
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邻甲苯基苯
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1,3
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二胺、3
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甲基二苯胺、2
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甲基苯胺、2,6
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二氨基甲苯中的一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物II、化合物III、碱、催...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，卢元圣，王金朋，房宏伟，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：