芳杂环类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供芳杂环类化合物、其制备方法及用途。具体地，本发明专利技术提供式I所示化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N

【技术实现步骤摘要】
芳杂环类化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及芳杂环类化合物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase,BTK)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，在除T细胞和终末分化的浆细胞外的所有造血细胞中均有表达，主要在B细胞和髓细胞中表达。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导和放大，包括Toll样受体(TLR)、趋化因子和Fc受体信号传导，调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。
[0003]BTK在多种B细胞肿瘤中表达异常，使BCR信号通路异常激活，从而引发各种恶性淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。目前，临床验证已表明，对于以慢性淋巴细胞白血病为代表的B细胞瘤，BTK是安全有效的一个优良靶点。在自身免疫性疾病领域，早在上世纪八九十年代的基础研究中，人们即已发现，BTK缺陷型小鼠难以罹患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。BTK过度表达使BCR信号通路异常激活可导致自身反应性B细胞数量明显增加，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。
[0004]目前，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批上市，分别是伊布替尼(Ibrutinib)、Acalabrutinib、泽布替尼(zanubrutinib)、tirabrutinib和奥布替尼(Orelabrutinib)，均为BTK C481S位点共价不可逆抑制剂，获批适应症主要属于B细胞恶性肿瘤。近年来，BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、天胞疮等，在临床研究中已取得积极的结果。例如GDC
‑
0853在多发性硬化症上最高进展至临床III期，BMS
‑
986142在干燥综合征和类风湿性关节炎上最高进展至临床II期。
[0005]然而，随着BTK抑制剂的临床使用，80％的复发患者都出现了C481S耐药突变问题，导致患者的预后生存很差。因此，开发能够有效克服C481S突变耐药的新一代BTK抑制剂具有重大的临床和市场价值。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的对BTK，尤其是BTK
‑
C481S突变体具有抑制作用的化合物，其药物组合物，制备方法，以及在预防和/或治疗BTK野生型或C481S突变介导的疾病，如肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。
[0007]在一个方面，本申请提供下述化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)的结构，其中：
[0008][0009]X选自N和CH；
[0010]L选自
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
；
[0011]当X为N时，L不为
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
；
[0012]R1选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4取代；
[0013]每个R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR5和
‑
NR5(R6)；
[0014]R3选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
[0015]R4选自H、卤素、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
NR9(R
10
)、
‑
C(O)NR9(R
10
)、
‑
C(O)R
11
、
‑
S(O)2‑
NR9(R
10
)、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；
[0016]R5和R6各自独立地选自H和C1‑6烷基；或者，
[0017]R5和R6连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基；
[0018]R7选自H、卤素、氰基、硝基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR
12
、
‑
NR
12
(R
13
)、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；
[0019]R8选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；
[0020]R9选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；
[0021]R
10
选自H和C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，
[0022]R9、R
10
连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)的结构，其中：X选自N和CH；L选自
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
；当X为N时，L不为
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
；R1选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4取代；每个R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR5和
‑
NR5(R6)；R3选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R4选自H、卤素、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
NR9(R
10
)、
‑
C(O)NR9(R
10
)、
‑
C(O)R
11
、
‑
S(O)2‑
NR9(R
10
)、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R5和R6各自独立地选自H和C1‑6烷基；或者，R5和R6连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基；R7选自H、卤素、氰基、硝基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR
12
、
‑
NR
12
(R
13
)、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；R8选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R9选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
10
选自H和C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，R9、R
10
连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；R
11
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
12
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；
R
13
选自H和C1‑6烷基；m为0、1、2、3或4。2.权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R4取代；R4选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
NR9(R
10
)、
‑
C(O)NR9(R
10
)、
‑
C(O)R
11
和
‑
S(O)2‑
NR9(R
10
)；R8选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R9选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R
10
选自H和C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或者，R9、R
10
连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；R
11
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：何婷，任云，刘金明，田强，宋宏梅，葛均友，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：