IRAK4降解剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种IRAK4降解剂及其制备方法和应用。具体的，本发明专利技术提供了式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供的化合物能够有效的抑制和/或降解细胞中的IRAK4激酶蛋白；能有效的抑制免疫细胞产生IL

【技术实现步骤摘要】
IRAK4降解剂及其制备方法和应用
[0001]本申请要求申请日为2021年8月23日的中国专利申请202110966608X的优先权、2022年5月19日的中国专利申请2022105581585的优先权和2022年8月17日的中国专利申请2022109894485的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于药物领域，具体的本专利技术涉及靶向IRAK4蛋白降解的化合物、药物组合物及其制备方法和其在制备治疗和/或预防由IRAK4介导的相关疾病或病症的药物中的应用，如癌症、免疫性疾病和炎性疾病。

技术介绍

[0003]白介素
‑
1受体激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，具有生物学上重要的激酶活性，在激活免疫系统中起重要作用。研究表明，IRAK4是白细胞介素(IL)
‑
1β家族受体(包括IL
‑
1R、IL
‑
18R、IL
‑
33R、IL
‑
36R)和Toll样受体(TLR)信号传导通路下游的关键因子，IRAK4缺失的小鼠和IRAK4缺失的患者均对TLR(TLR3除外)和IL
‑
1β家族的刺激不起反应。
[0004]根据有无MyD88的参与，TLR/IL
‑
1β介导的信号通路可分为MyD88依赖型信号通路和MyD88非依赖性通路，其中IL
‑
1R和TLR2、TLR4、TLR7/8、TLR9所介导的信号转导通路都依赖MyD88作为调节因子激活下游的炎症信号通路。TLR/IL
‑
1β与配体结合后，募集MyD88分子，MyD88通过其N末端死亡结构域进一步募集IRAK4到TLR/IL
‑
1β复合物中，并与IRAK1或IRAK2相互作用且将其激活，从而向下游传递信号至E3泛素连接酶TNF受体相关因子(TRAF6)，活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，进而激活NF－κB及MAPK信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的释放。IRAK4依赖性的TLR/IL
‑
1β信号通路已经被证明与多种疾病相关：如多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌炎伏格特
‑
小柳
‑
原田综合征(Vogt
‑
Koyanagi
‑
Harada syndrome)、系统性红斑狼疮(SLE)、肥胖、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎(特别是牛皮癣性脊椎关节炎和别克捷列夫氏病(Bekhterev's disease))、红斑狼疮、银屑病、白癜风、巨细胞动脉炎、慢性炎性肠道疾病和病毒性疾病，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒；皮肤病如银屑病、特应性皮炎、金德勒综合征(Kindler's syndrome)、大疱性类天疱疮、变应性接触性皮炎、斑秃、反常性痤疮(acneinversa)和寻常痤疮；其他炎症性疾病如过敏症、贝切特氏病、痛风、成人斯蒂尔氏病(adult
‑
onset Still's disease)、心包炎和慢性炎性肠道疾病例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)、移植排斥反应和移植物抗宿主反应；妇科疾病例如子宫内膜异位症(adenomyosis)、痛经、交媾困难和子宫内膜组织异位症(endometriosis)，特别是与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状例如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难；眼部疾病如视网膜缺血、角膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角结膜炎、黄斑变性和眼色素层炎；纤维化疾病如肝纤维化、心肌炎、原发性胆汁性肝硬化、囊性纤维化；慢性肝脏疾病，例如脂肪肝肝炎，特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎
(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)；心血管疾病和神经障碍，例如心肌再灌注损伤、心肌梗死、高血压,以及阿尔茨海默氏病、中风、颅脑创伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森氏症；瘙痒和疼痛(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)如痛觉过敏、异常性疼痛、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、手术后疼痛、间质性膀胱炎、CRPS(复杂性局部疼痛综合征)、三叉神经痛、前列腺炎、脊髓损伤引起的疼痛、炎症引发的疼痛、下腰痛、癌痛、化疗相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、烧伤引起的疼痛和慢性疼痛；肿瘤疾病如某些淋巴瘤：ABC
‑
DLBCL(活化B细胞弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤和沃尔丹斯特伦疾病(disease)，以及慢性淋巴细胞性白血病、黑色素瘤、胰腺肿瘤和肝细胞癌、ras
‑
依赖性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈部癌、肺癌、前列腺癌。
[0005]IRAK4介导的信号传导途径的调节主要与其激酶功能有关，但是，也有一些报道表明在某些细胞类型中，IRAK4对下游过程的信号调节与IRAK4的非激酶功能有关。Cushing等人就表示，尽管在IL
‑
1β刺激的人皮肤成纤维细胞中IRAK4磷酸化水平降低，但IRAK4的药理抑制作用并不会导致IL
‑
6和TNF
‑
α的抑制。支持这些结果的是，IRAK4缺乏的成纤维细胞与野生型细胞相比，IRAK4的支架功能对于IL1信号传导很重要，但是它的激酶作用却是多余的。同时，Chiang和他的同事也表示，IRAK4激酶活性在人类B细胞和T细胞、树突状细胞和单核细胞中不是必要的，且siRNA基因切除也显示IRAK4在这些细胞中具有支架功能作用。现已报道了多种针对IRAK4的强效的选择性抑制剂，如CA
‑
4948、BAY
‑
1834845、BMS
‑
986126以及PF
‑
06650833等，这些抑制剂都能选择性的抑制IRAK4的激酶活性，主要用于自身免疫性疾病，炎性疾病和肿瘤性疾病的预防和治疗。然而，一方面由于IRAK4具有支架蛋白和活性激酶的作用，且另一方面传统的小分子抑制剂易产生耐药性，因此，仅抑制IRAK4激酶活性可能不足以产生治疗效果。
[0006]蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)是一种不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而PROTAC为一种异质双功能分子，其一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂，通过连接链，另一端为可识别E3泛素连接酶的E3泛素连接酶配体，这种双功能分子在体内识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，在体内通过泛素－蛋白酶体途径将靶蛋白降解。相较于传统小分子抑制剂，一方面PROTAC只需要将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，使底物降解，这种作用模式使得这种技术可以应用于一些不可成药靶点；另一方面，由于靶蛋白在被降解后，PROTAC分子还可释放出来继续参与下一蛋白的降解过程，因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐：PTM
‑
L
‑
ULMⅠ其中：所述PTM具有下式结构其中所述PTM
‑
1中：m是0、1、2、3或者4；n是0、1、2、3或者4；环A”为6
‑
10元芳基或含有1个、2个或者和3个选自N、O或S杂原子的5
‑
11元单环或双环杂芳基；环A为6
‑
10元芳基或含有1个、2个或者和3个选自N、O或S杂原子的5
‑
11元单环或双环杂芳基；各个R1独立地选自：C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
N(C1‑
C4烷基)1‑2、C3‑
C8环烷基、
‑
O(C3‑
C8环烷基)、
‑
NH(C3‑
C8环烷基)、3
‑
8元杂环烷基、
‑
O(3
‑
8元杂环烷基)、
‑
NH(3
‑
8元杂环烷基)、6
‑
10元芳基、
‑
O(6
‑
10元芳基)、
‑
NH(6
‑
10元芳基)、5
‑
6元杂芳基、
‑
O(5
‑
6元杂芳基)、
‑
NH(5
‑
6元杂芳基)、CN、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHC(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NHS(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NHS(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)2NH2、
‑
C(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)2、
‑
C(O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C4烷基)2或者
‑
S(O)NH(C1‑
C4烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氰基、
‑
OH、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、甲基哌啶、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)1‑2和
‑
C(O)O(C1‑
C4烷基)的基团取代；或者所述R1与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各个R4独立地为氢、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
6元杂芳基、CN、卤素、
‑
OH、
‑
NHC(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NHS(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
NHS(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
COOH、
‑
C(O)NH2、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)2NH2、
‑
C(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)2、
‑
C(O)O(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2NH(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑
C4烷基)2、
‑
S(O)NH(C1‑
C4烷基)或者X(R2)(R3)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氰基、
‑
OH、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、甲基哌啶、
‑
S(O)
2
H、
‑
S(O)2(C1‑
C4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)1‑2、和
‑
C(O)O(C1‑
C4烷基)的基团取代；X为O、S、CH2或者N；R2、R3独立地选自：氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基或者5
‑
6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、OH、氧代基、N(R
b
)2、氧代基吡咯烷基和吗啉基取代，或R2和R3与它们所连接的原子一起形成C3‑
C8环烷基或者3
‑
8元杂环烷基，所述环烷基或者杂环烷基任选地被一个或多个选自R
a
的取代基取代；R
a
独立地选自氧代基、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、CF3、CHF2、OH、卤素或NH2，所述烷基任选被C3‑
C6环烷基或CF3取代；且R
b
独立地选自H或C1‑
C4烷基；L为连接链，其通过共价键连接PTM和ULM；所述ULM具有下式结构其中所述ULM
‑
1中的：X”为C或N；Y”为C、N、O或者S；Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为CR
3”或N；R
3”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
O
‑
(3
‑
8元杂环烷基)、N(C1‑
C6烷基)1‑2、NH(C3‑
C8环烷基)、NH(3
‑
8元杂环烷基)、
‑
O
‑
(6
‑
10芳基)或
‑
O
‑
(5
‑
10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选的被1
‑
3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；或者R
3”与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环烷基、杂芳基或者芳基；m”为1、2或3；R
1”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基或
‑
O(C1‑
C6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选的被1
‑
3个独立地选自羟基、卤素、氰基和氨基的基团取代；R
2”为氢、氘、C1‑
C6烷基或者C3‑
C6环烷基，所述C1‑
C6烷基和C3‑
C6环烷基任选的被1
‑
3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基和
‑
OC(O)(C1‑
C6烷基)的基团取代。2.如权利要求1所述的式I化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述PTM为
其中所述PTM
‑2’
，PTM
‑
2”中：B为CH、N、O或者S；M为CH、N、O或者S；D为CH或者N；E为CH或者N；F为CH或者N；G为CH或者N；J为CH或者N；当B或者M为S或者O时，D是CH，E是N，F为CH,G是N且J是CH，且B和M不能同时为S和/或者O；所述环A、环A”、R1、n、R4和m如权利要求1中PTM
‑
1中所定义和描述。3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM
‑2’
中的为为和/或，所述ULM具有下式结构R
3”为卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O(C1‑
C6烷基)；和/或，所述药学上可接受的盐为甲酸盐。4.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述PTM为
其中所述环A、环A”、R1、R2、R3、R4、m和n如权利要求1中PTM
‑
1中所定义和描述。5.如权利要求1、2或4任一项所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A是苯基或含有1个、2个或者3个选自N、O杂原子的5
‑
6元杂芳基；优选环A为苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基；进一步优选环A为吡唑基或噻吩基；和/或，R
3”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
O
‑
(3
‑
8元杂环烷基)、N(C1‑
C6烷基)1‑2、NH(C3‑
C8环烷基)、NH(3
‑
8元杂环烷基)、
‑
O
‑
(6
‑
10芳基)或
‑
O
‑
(5
‑
10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选的被1
‑
3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；或者R
3”与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；和/或，所述R1独立地选自：C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、CN或卤素，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选被卤素、OH、CH3或OCH3取代；优选的R1独立地选自：C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、含有1个或者2个选自N杂原子的3
‑
6元杂环烷基、CN或卤素，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选被卤素、OH、CH3或OCH3取代；进一步优选的所述R1为CHF2、CF3、环己基、哌啶基、甲基、氰基或者哌嗪基；和/或，所述R2、R3各自独立地选自：氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，各自任选地被一个或多个卤素、OH、N(R
b
)2或吗啉基取代，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3
‑
8元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自R
a
的取代基取代；R
a
独立地选自C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、CF3、CHF2、OH、卤素或NH2，所述烷基任选被C3‑
C6环烷基或CF3取代；且R
b
独立地选自H或C1‑
C4烷基；优选的，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成3
‑
8元除连接N原子外另外含有1个选个N或者O杂氧原子的杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自R
a
的取代基取代；所述R
a
独立地选自C1‑
C4烷基、CF3、CHF2、OH、卤素或NH2；进一步优选的所述R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成与它们所连接的氮原子一起形成6.如权利要求1、2或4任一项所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述PTM具有下式结构：
其中，n
′
是0、1、2或者3；所述R1、R2、R3、R4、m和n如权利要求1中PTM
‑
1、PTM
‑2’
和PTM
‑
3中所定义和描述。7.如权利要求1、2或4任一项所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述PTM具有下式结构：其中，n
′
是0、1、2或者3；R
′
为各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6烷基或
‑
O(C1‑
C6烷基)，所述烷基任选的被1
‑
3个独立的选自羟基、卤素、氰基和氨基的基团取代；p为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；所述R1、R2、R3、R4、m和n如权利要求1中PTM
‑
1、PTM
‑2’
和PTM
‑
3中所定义和描述；较佳地，所述PTM具有下式结构：
或，所述PTM具有下式结构：
8.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化
物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述ULM
‑
1中的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5中的1个或者2个为N，其余各自独立地为CR
3”。9.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所ULM
‑
1中的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立地为CR
3”；和/或，所述ULM
‑
1中的Y”为N；和/或，所述ULM
‑
1中的R
1”各自独立地为氢、氘、
‑
F、
‑
Cl、或C1‑
C6烷基，所述烷基任选被1
‑
3个卤素取代；优选R
1”为氢；和/或，所述ULM
‑
1中的R
2”为氢或C1‑
C6烷基，所述烷基任选被1
‑
3个卤素取代；优选R
2”为氢。10.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述ULM
‑
1中的R
3”各自独立地为氢、氘、卤素、
‑
O(C1‑
C6烷基)、或C1‑
C6烷基，所述烷基任选被1
‑
3个卤素取代；优选R
3”各自独立地为氢、氘、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2
‑
羟基丙
‑
2基或三氟甲基。11.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述ULM选自
和/或，所述L为键。12.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为
‑
(CH2)
j
‑
，所述
‑
(CH2)
j
‑
中的1个或多个亚甲基任选地被选自
‑
NR3’
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)NR3’
‑
、
‑
NR3’
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2NR3’
‑
、
‑
NR3’
S(O)2‑
、
‑
NR4’
S(O)2NR3’
‑
、
‑
CR1’
R2’
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NR3’
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR3’
‑
、
‑
C(O)NR3’
‑
、
‑
NR3’
C(O)
‑
、
‑
NR4’
C(O)NR3’
‑
、
‑
P(O)
‑
、
‑
P(O)O
‑
、
‑
OP(O)
‑
、
‑
OP(O)O
‑
、亚乙烯基、亚乙炔基、C3‑
C
12
亚环烷基、含有1个或多个选自N、O或S杂原子的3
‑
12元亚杂环烷基、6
‑
10元亚芳基或5
‑
10元亚杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、
‑
OR3’
、
‑
NR3’
R4’
、氧代、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、
‑
S(C1‑
C6烷基)、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(O)R1’
、
‑
C(O)OR3’
、
‑
OC(O)R1’
、
‑
C(O)NR3’
、
‑
NR3’
C(O)R1’
、
‑
S(O)R1’
、
‑
S(O)NR3’
、
‑
S(O)2R1’
、
‑
S(O)2NR3’
、
‑
NR3’
S(O)2R1’
、
‑
NR4’
S(O)2NR3’
、
‑
OC(O)NR3’
、
‑
NR4’
C(O)NR3’
的
取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、
‑
OH、
‑
NR3’
R4’
、氧代、硝基、氰基和C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基的取代基取代；R1’
、R2’
各自独立为卤素、
‑
OH、
‑
NR3’
R4’
、C1‑
C6烷基、氯代C1‑
C6烷基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、C3‑
C
10
环烷基、
‑
O(C3‑
C
10
环烷基)、
‑
NH(C3‑
C
10
环烷基)、3
‑
10元杂环烷基、
‑
O(3
‑
10元杂环烷基)、
‑
NH(3
‑
10元杂环烷基)、6
‑
10元芳基、
‑
O(6
‑
10元芳基)、
‑
NH(6
‑
10元芳基)、5
‑
10元杂芳基、
‑
O(5
‑
10元杂芳基)或
‑
NH(5
‑
10元杂芳基)，R3’
和R4’
各自独立地为氢、氘、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；j为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。13.如权利要求12所述的式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为
‑
(CH2)
j
，所述
‑
(CH2)
j
‑
中的1个、2个、3个或者4个亚甲基任选地被选自
‑
NH
‑
、
‑
NCH3‑
、
‑
NCH2CH3‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(CH3)2‑
、
‑
CHF
‑
、
‑
CHCF3‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)NCH3‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NCH3C(O)
‑
、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、的基团替代，且所述替代基团任选地被1个或多个选自卤素、氧代、
‑
NR3’
R4’
、
‑
OR3’
、C1‑
C4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、
‑
OH、
‑
NH2的取代基取代，R3’
、R4’
各自独立地为氢、氘、C1‑
C4烷基，j为2、3、4、5、6、7或8。14.如权利要求12所述的式Ⅰ化合物，其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为
‑
(CH2)
j
‑
，所述
‑
(CH2)
j
‑
中的1个、2个或者3个亚甲基任选地被选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NCH3‑
、
‑
NCH2CH3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶正清，冯焱，李世强，
申请(专利权)人：上海领泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：