SOS1降解剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种SOS1降解剂及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术公开了一种式Ⅰ化合物：S

【技术实现步骤摘要】
SOS1降解剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体的，本专利技术涉及SOS1降解剂，及其制备方法和其作为预防和/或治疗癌症治疗剂的应用。

技术介绍

[0002]SOS1(son of sevenless homolog 1)蛋白是一种在细胞中广泛表达的调控蛋白，作为信号通路中的关键蛋白，SOS1在细胞内许多信号转导通路中起着重要的调控作用，例如参与调控Ras和Rac信号通路。SOS1由1333个氨基酸组成，在其C端包含一个富含脯氨酸的结构域(PxxP),该结构域可与Ras通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor
‑
bound protein 2,Grb2)相结合，形成Grb2和SOS1的复合物，从而将SOS1带至细胞膜Ras蛋白附近，SOS1催化Ras与GTP的结合，促进Ras的激活，进而激活多条下游信号通路，例如Ras
‑
Raf
‑
Mek
‑
Erk、Ras
‑
PI3K
‑
AKT
‑
mTOR。PxxP也可与Rac通路中的E3B1等蛋白的SH3(Src homology 3)结构域相结合，形成EPS8
‑
E3B1
‑
SOS1复合物，EPS8
‑
E3B1
‑
SOS1复合物通过EPS8连接肌动蛋白丝，引起GTP的转换，从而激活Rac，随后激活JNK和MAPK等信号通路。
[0003]Ras突变基因被认为是人类癌症具有高发生率的主要致癌基因，研究表明，20
‑
30％的肿瘤患者都存在着Ras的突变，其中KRas的突变占了85％，NRas和HRas分别占12％和3％。然而由于GTP对其结合位点的皮摩尔亲和力，以及Ras蛋白表面光滑，缺乏其他合适的结合口袋，因此，直接作用于Ras抑制其活性被认为是极具挑战性的。
[0004]SOS1的异常表达或突变与临床疾病的发生也有着密切的关系。研究表明，在NS患者、CFC患者体内都存在SOS1的突变，HGF1是一种罕见的常染色体显性遗传病，其病因也与SOS1的PxxP结构域突变有关，此外，SOS1的异常表达或突变与癌症的发生也有关系。
[0005]WO2018172250A1、WO2020173935A1、WO2019201848A1、WO2020180768A1、WO2020180770A1、WO2019122129A1和EP3558979A1公开了几类SOS1抑制剂，但目前为止，未有SOS1降解剂的相关报道。蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)是一种不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而PROTAC为一种异质双功能分子，其一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂，通过连接链，另一端为可识别E3泛素连接酶的E3泛素连接酶配体，这种双功能分子在体内识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，在体内通过泛素－蛋白酶体途径将靶蛋白降解。相较于传统小分子抑制剂，一方面PROTAC只需要将靶蛋白与E 3泛素连接酶拉近，使底物降解，这种作用模式使得这种技术可以应用于一些不可成药靶点；另一方面，由于靶蛋白在被降解后，PROTAC分子还可释放出来继续参与下一蛋白的降解过程，因此这种具有催化效果的降解作用，使得较少的PROTAC药物剂量就可以实现高效的降解；再一方面，传统的小分子抑制剂易产生耐药性常常是因为发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶点的抑制作用，而PROTAC可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能过避免点突变产生的耐药性。因此，相较于传统小分子抑制剂，运用PROTAC技术进行新药小分子研发具有很高的优势和可行性。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐
[0007]S
‑
L
‑
E
[0008]Ⅰ[0009]其中：
[0010]S为能够抑制SOS1蛋白活性或与SOS1蛋白相结合的小分子化合物；
[0011]L为连接链，其通过共价键连接S和E；
[0012]E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体。
[0013]本专利技术提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐
[0014]S
‑
L
‑
E
[0015]Ⅰ[0016]S、L和E如下文所定义。
[0017]本专利技术某些实施方式中，所述S为S7：
[0018][0019]其中所述S7中:
[0020]R2选自氢、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基巯基或
‑
NR
a
R
b
，所述R
a
和R
b
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基；
[0021]R2选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷氧基、C3‑
C6杂环烷氧基(例如)、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、4
‑
7元杂环烷基(例如)、5
‑
10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
COOH、
‑
COOR
c
；所述R
c
为
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C6烯基、C3‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基或
‑
C4‑
C8环烯基；
[0022]R2为
‑
NS(O)(R
d
)(R
e
)，所述R
d
和R
e
各自独立的为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0023]R2为
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NHC(O)
‑
NR
a
R
b
，所述R
a...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐：S
‑
L
‑
EⅠ其中：L为连接链，其通过共价键连接S和E；E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体；S为S7；S7其中所述S7中:R2选自氢、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基巯基或
‑
NR
a
R
b
，所述R
a
和R
b
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基；R2选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷氧基、C3‑
C6杂环烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
COOH、
‑
COOR
c
；所述R
c
为
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C6烯基、C3‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基或
‑
C4‑
C8环烯基；R2为
‑
NS(O)(R
d
)(R
e
)，所述R
d
和R
e
各自独立的为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；R2为
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
NHC(O)
‑
NR
a
R
b
，所述R
a
和R
b
各自独立的为氢、
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基；R2为
‑
NH
‑
(CH2)
k
‑
NH
‑
C(O)
‑
R
aa
，所述R
aa
为C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基，且k为1或者2；R2为
‑
NH
‑
(CH2)
i
‑
R
f
，所述i为0，1或者2且R
f
为4
‑
7元杂环烷基、杂芳基、C1‑
C6烷基磺酰基；此外以上所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、4
‑
7元杂环烷基和杂芳基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、
‑
OH、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、4
‑
7元杂环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、C1‑
C6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、
‑
(CH2)
‑
杂芳基、
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)、C3‑
C8环烷氧基、苯氧基、杂芳基氧基或者
‑
NR
a
R
b
的基团取代；所述R
a
和R
b
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基；R2为
‑
O
‑
(CH2)
z
‑
苯基、
‑
O
‑
(CH2)
z
‑
(4
‑
7元杂环烷基)、
‑
O
‑
(CH2)
z
‑
杂芳基，所述z为0，1或2，所述苯基、杂环烷基和杂芳基任选的被选自
‑
OH、杂环烷基或者杂环烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代；或者R2为
或者R1为氢或
‑
OR
A
；R
A
为氢、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环烷基；所述C3‑
C
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R
a1
和/或R
c1
取代；每个R
a1
各自独立的为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R
b1
和/或R
c1
取代；每个R
b1
各自独立的为
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c1
、
‑
S(O)2R
c1
、
‑
S(O)2NR
c1
R
c1
、
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
c1
、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；每个R
c1
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10杂芳基；或者R1选自C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基任选的被1个或多个R
a2
和/或R
b2
取代；每个R
a2
各自独立的选自C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
c2
和/或R
b2
取代；每个R
b2
各自独立的选自
‑
OR
c2
、
‑
NR
c2
R
c2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c2
、
‑
C(O)OR
c2
、
‑
C(O)NR c2
R
c2
、
‑
OC(O)R
c2
、
‑
S(O)2R
c2
、
‑
S(O)2NR
c2
R
c2
、
‑
NHC(O)R
c2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
c2
、
‑
NHC(O)OR
c2
、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；每个R
c2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
d2
和/或R
e2
取代；每个R
d2
各自独立的为
‑
OR
e2
、
‑
NR
e2
R
e2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e2
、
‑
C(O)OR
e2
、
‑
C(O)NR
e2
R
e2
、
‑
S(O)2R
e2
、
‑
S(O)2NR
e2
R
e2
、
‑
NHC(O)R
e2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
e2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香
环上取代；每个R
e2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
f2
和/或R
g2
取代；每个R
f2
各自独立的选自
‑
OR
g2
、
‑
NR
g2
R
g2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
g2
、
‑
C(O)OR
g2
、
‑
C(O)NR
g2
R
g2
、
‑
S(O)2R
g2
、
‑
S(O)2NR
g2
R
g2
、
‑
NHC(O)R
g2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
g2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个R
g2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；或R1选自C2‑
C4烷基、C2‑
C4烯基；所述C2‑
C4烷基和C2‑
C4烯基任选的R
b3
取代；R
b3
选自
‑
C(O)R
c3
、
‑
C(O)OR
c3
、
‑
C(O)NR c3
R
c3
、
‑
C(O)NHOR
c3
或者
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)OR
c3
；每个R
c3
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
d3
和/或R
e3
取代；每个R
d3
各自独立的选自
‑
OR
e3
、
‑
NR
e3
R
e3
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e3
、
‑
C(O)OR
e3
、
‑
C(O)NR
e3
R
e3
、
‑
S(O)2R
e3
、
‑
S(O)2NR
e3
R
e3
、
‑
NHC(O)R
e3
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
e3
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个R
e3
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；R4选自氢、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C4烷基)、
‑
N(C1‑
C4烷基)2或者卤素；所述A2(R3)
Y
为氢；或者A2为C4‑
C
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且R3为氢、卤素、
‑
OH、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、C7‑
C8环炔基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
10元杂环烯基、苯基、杂芳基、C1‑
C6卤代烷基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、
‑
OH、氧代、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、苯基、杂芳基或
‑
C(O)NR
i
R
j
的取代基取代，所述R
i
和R
j
各自独立的为氢或者C1‑
C6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被
‑
NR
k
R
l
取代，所述R
k
和R
l
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、
‑
CH2‑
C(O)
‑
R
m
、
‑
C(O)R
p
或4
‑
7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、氧代基、苯基、
‑
CN、C1‑
C6烷氧基或杂芳基的取代基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述R
m
为双环杂芳基、C1‑
C6烷氧基或者
‑
NR
n
R
o
，所述R
n
和R
o
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基或者苯基，所述烷基任选被C1‑
C6烷氧基或者苯基取代，或者
‑
NR
n
R
o
为4
‑
7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过N原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自N或者O的杂原子；所述R
p
选自C1‑
C6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自
‑
OH或者C1‑
C6烷氧基取代的C1‑
C6烷基、单环或双环杂芳基、4
‑
7元杂环烷基或者R
p
为
‑
CH2‑
NR
q
R
r
，所述R
q
和R
r
各自独立的选自氢、苯基或者任选被F取代的C1‑
C6烷基；或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯
基任选的被
‑
NR
s
R
t
取代，所述
‑
NR
s
R
t
为通过氮原子连接至分子其他部位的4
‑
7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6
‑
10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自N或者O的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自
‑
OH、氧代基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基、
‑
C(O)OR
z
的取代基取代，所述R
z
为C1‑
C6烷基、卤素、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
CH2N(C1‑
C6烷基)2、
‑
C(O)NR
a
R
b
，所述R
a
和R
b
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8杂环烷基或C3‑
C8环烷基；或者R3为C(O)R
v
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
v
、
‑
C(O)NR
v
R
w
、
‑
C(O)OR
v
，所述R
v
和R
w
各自独立的为氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、苯基或者
‑
(CH2)2NR
x
R
y
，所述R
x
和R
y
各自独立的为氢、C1‑
C4烷基或者
‑
(CH2)2N(CH3)2；或者R3为
‑
NH2、
‑
NHR
z
、
‑
NR
z
R
za
、
‑
NHC(O)R
z
、
‑
NHC(O)OR
z
、
‑
NHS(O)2R
z
、4
‑
7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述R
z
和R
za
各自独立的为C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或者苯基；或者R3为C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
O(CH2)
s
‑
C3‑
C8环烷基、
‑
O(CH2)
s
‑
苯基、
‑
O(CH2)
s
‑
杂环烷基、
‑
O(CH2)
s
‑
杂芳基，所述s为0、1、2或者3；或者R3为
‑
S(O)2R
z
、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR
z
、
‑
S(O)2NR
z
R
za
,所述R
z
和R
za
各自独立的为C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或者苯基；Y为0、1、2、3、4或5；L'为键、
‑
(CH2)
k
‑
或者
‑
O(CH2)
k
‑
，所述k为0、1、2或者3，或者L'为
‑
CH＝CH
‑
(CH2)
n
,所述n为0、1或者2；R7、R8各自独立的为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烷氧基或卤素取代。2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S7中，R1为氢或
‑
OR
A
；R
A
为氢、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环烷基；所述C3‑
C
10
环烷基和3
‑
10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R
a1
和/或R
c1
取代；每个R
a1
各自独立的为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R
b1
和/或R
c1
取代；每个R
b1
各自独立的为
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c1
、
‑
S(O)2R
c1
、
‑
S(O)2NR
c1
R
c1
、
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
c1
、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；每个R
c1
各自独立的为氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10杂芳基；或者R1选自C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；所述C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基任选的被1个或多个R
a2
和/或R
b2
取代；每个R
a2
各自独立的选自C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
c2
和/或R
b2
取代；每个R
b2
各自独立的选自
‑
OR
c2
、
‑
NR
c2
R
c2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c2
、
‑
C(O)OR
c2
、
‑
C(O)NR c2
R
c2
、
‑
OC(O)R
c2
、
‑
S(O)2R
c2
、
‑
S(O)2NR
c2
R
c2
、
‑
NHC(O)R
c2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
c2
、
‑
NHC(O)OR
c2
、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；每个R
c2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
d2
和/或R
e2
取代；每个R
d2
各自独立的为
‑
OR
e2
、
‑
NR
e2
R
e2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e2
、
‑
C(O)OR
e2
、
‑
C(O)NR
e2
R
e2
、
‑
S(O)2R
e2
、
‑
S(O)2NR
e2
R
e2
、
‑
NHC(O)R
e2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
e2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个R
e2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
f2
和/或R
g2
取代；每个R
f2
各自独立的选自
‑
OR
g2
、
‑
NR
g2
R
g2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
g2
、
‑
C(O)OR
g2
、
‑
C(O)NR
g2
R
g2
、
‑
S(O)2R
g2
、
‑
S(O)2NR
g2
R
g2
、
‑
NHC(O)R
g2
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
g2
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个R
g2
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；或R1选自C2‑
C4烷基、C2‑
C4烯基；所述C2‑
C4烷基和C2‑
C4烯基任选的R
b3
取代；R
b3
选自
‑
C(O)R
c3
、
‑
C(O)OR
c3
、
‑
C(O)NR c3
R
c3
、
‑
C(O)NHOR
c3
或者
‑
C(O)N(C1‑
C4烷基)OR
c3
；每个R
c3
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基任选被1个或者多个R
d3
和/或R
e3
取代；每个R
d3
各自独立的选自
‑
OR
e3
、
‑
NR
e3
R
e3
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
e3
、
‑
C(O)OR
e3
、
‑
C(O)NR
e3
R
e3
、
‑
S(O)2R
e3
、
‑
S(O)2NR
e3
R
e3
、
‑
NHC(O)R
e3
、
‑
N(C1‑
C4烷基)C(O)R
e3
、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；每个R
e3
各自独立的选自氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、C6‑
C
10
芳基、3
‑
10元杂环烷基或者5
‑
10元杂芳基；R2选自氢、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C4烷基)、
‑
N(C1‑
C4烷基)2或者卤素；R4选自氢、C1‑
C4烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C4烷基)、
‑
N(C1‑
C4烷基)2或者卤素；所述A2(R3)
Y
为氢；或者A2为C4‑
C
12
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且R3为氢、卤素、
‑
OH、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C4‑
C8环烯基、C7‑
C8环炔基、4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：叶正清，冯焱，李世强，丁陈利，王俏，韦红，谢舒晨，
申请(专利权)人：上海领泰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：