一种基于PROTAC设计的铁死亡诱导剂制造技术

本发明专利技术涉及一种基于PROTAC设计的铁死亡诱导剂，其结构如通式I所示，比小分子抑制剂更有效，只需要更低剂量的化合物就可以降解细胞内靶标蛋白，具有较高的安全性、耐药性和广阔的应用前景。的应用前景。的应用前景。的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于PROTAC设计的铁死亡诱导剂


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种基于PROTAC的铁死亡诱导剂，其制备方法以及医药用途。

技术介绍

[0002]死亡不仅是所有细胞的最终命运，而且它与细胞分裂、增殖一样，在整个机体的生长、发育中具有不可替代的作用。目前认为，除了坏死外，细胞死亡形式分为程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)，包括凋亡(apoptosis) 和自噬(autophagy)，及非程序性细胞死亡(non
‑
programmed cell death，NPCD)，包括副凋亡(paraptosis)、细胞有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)和胀亡(oncosis) 等。2012年，Dixon等新提出了一种叫做铁死亡(ferroptosis)的铁依赖性的细胞死亡形式，该死亡方式受细胞内信号通路的严密调节。铁死亡的实质是由于膜脂修复酶—谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效，细胞内脂质氧化物代谢障碍，在铁离子催化作用下，造成膜脂上活性氧自由基(ROS)堆积，使细胞内氧化还原失衡，诱导细胞死亡，释放前炎症介质(如HMGB1等)。GPX4酶受到抑制(如RSL3， ML162)也可以直接导致这一作用，而铁离子螯合剂则可以抑制这一过程。现有 GPX4蛋白小分子抑制剂需要的有效浓度高，没有靶向性，由于只有一个结合位点，容易出现耐药性等的问题。
[0003]PROTAC(proteolysis
‑
targeting chimeras)是一种利用泛素－蛋白酶体系统 (Ubiquitin
‑
Proteasome System,UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。
[0004]在结构上，PROTAC包括三个部分：一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体，两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起，最终形成三联体的“PROTAC”的活性形式。利用UPS系统降解蛋白主要包括三个步骤：首先，泛素分子(Ubiquitin,Ub)通过共价结合和E1(泛素激活酶)结合，紧接着通过ATP 依赖的方式泛素分子被激活；随后，激活的泛素分子被传递给E2(泛素结合酶)；第三，E3泛素连接酶利用共价结合将E2酶结合的泛素分子转移给底物蛋白，将底物蛋白标注，上述过程叫做蛋白的泛素化；最终，被泛素分子标记的底物蛋白被26S蛋白酶复合体识别并酶解。
[0005]在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到 E3泛素连接酶旁边，实现UPS系统将靶蛋白降解。
[0006]PROTACs分子量一般在700～1200之间，这使得它们的透膜能力与(口服)生物利用度较差，且缺少如适用于小分子药物的“类药五原则”的预测模型，这使得目前大部分的研究仅仅证明了所设计的PROTAC在细胞水平上对靶蛋白降解的有效性与抗增殖活性。
[0007]因此，通过PROTAC药物开发技术研发出相对于GPX4蛋白小分子抑制剂更高效的、靶向性的药物将具有更为广泛的应用前景。

技术实现思路

[0008]一方面，本专利技术提供一种通式I化合物：
[0009][0010]其中，代表E3泛素连接酶的配体；
[0011]Ar1，Ar2可以相同或不同，各自独立的选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的3
‑
12杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元芳杂基；
[0012]所述Ra各自独立的选自H，卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代 (＝O)、C1‑6烷基，C1‑6烷氧基。
[0013]r选自0，1，2，3，4，5；
[0014]p选自0，1，2，3，4，5；
[0015]q选自0，1，2，3，4，5；
[0016]s选自1，2，3，4；
[0017]R1，R2可以相同或不同，各自独立的选自H，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，以及可离去基团
‑
LG；优选的，所述离去基团
‑
LG可以选自本领域理解的常规离去基团，在一些实施方案中，可以选自卤素或磺酸酯离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；
[0018]所述
‑
L
‑
代表连接基团，可以选自无取代，或任选含有一个或多个杂原子的 C1‑
50
烷基，所述杂原子可以选自O，S；
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述可以选自常规E3泛素连接酶配体(本领域技术人员可以理解，所述配体以其任意合适的位点与
‑
L
‑
进行连接)。所述配体结构例举如下：
[0020][0021][0022]根据本专利技术优选的实施方案，所述可以选自如下结构：
[0023]其中，R
b
选自H、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、
‑
NHCH2COOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基氧基、C2‑6炔基氧基；t 选自0，1，2，3，4，5；
[0024]在一些实施方案中，所述
‑
L
‑
可以选自C1‑
50
烷基或
‑
(CH2)
m
(OCH2CH2)
n
‑
，其中，m选自0
‑
10，例如为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；n选自0
‑
20，例如选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17， 18，19，20；
[0025]在一些实施方案中，所述Ar1,Ar2可以相同或不同，各自独立的选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的苯、噻吩。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述通式I进一步选自如下式II、式III结构：
[0027][0028]通式II中，Ar1，Ar2，R1，R2，R
b
，p，q，r，s，t，
‑
L
‑
如前文所定义。
[0029][0030]通式III中，Ar1，Ar2，R1，R2，R
b
，p，q，r，s，t，n如前文所定义。
[0031][0032]根据本专利技术的实施方案，所述通式I结构可以选自如下化合物：
[0033][0034]本专利技术提供一种通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0035][0036]根据本专利技术的实施方案，所述通式I的制备方法具体可以进一步包括如下步骤中的一步或更多步：
[0037]步骤一、c分子的合成：将b分子溶解于有机试剂A中，加入碱性试剂，在冰浴下反应20分钟～1小时，加入TsOCl并反应2～5个小时；
[0038]步骤二、d分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I化合物，其结构如下所示：其中，代表E3泛素连接酶的配体；Ar1，Ar2可以相同或不同，各自独立的选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的3
‑
12杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元芳杂基；所述Ra各自独立的选自H，卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代(＝O)、C1‑6烷基，C1‑6烷氧基。r选自0，1，2，3，4，5；p选自0，1，2，3，4，5；q选自0，1，2，3，4，5；s选自1，2，3，4；R1，R2可以相同或不同，各自独立的选自H，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，以及可离去基团
‑
LG；优选的，所述离去基团
‑
LG可以选自本领域理解的常规离去基团，在一些实施方案中，可以选自卤素或磺酸酯离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；所述
‑
L
‑
代表连接基团，可以选自无取代，或任选含有一个或多个杂原子的C1‑
50
烷基，所述杂原子可以选自O，S。2.根据权利要求1所述通式I化合物，其特征在于，所述通式I进一步选自如下式II、式III结构：通式II中，Ar1，Ar2，R1，R2，R
b
，p，q，r，s，t，
‑
L
‑
如权利要求1所定义；
通式III中，Ar1，Ar2，R1，R2，R
b
，p，q，r，s，t，n如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述通式I化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤中的一步或更多步：步骤一、c分子的合成：将b分子溶解于有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗添丽，汪铭，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：