一种嘧啶类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶类化合物及其医药用途，属于药物化学和药物治疗学技术领域。本发明专利技术提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，具有良好的EGFR抑制活性，对H1975细胞和PC9细胞的抑制活性较好，可用于制备与肿瘤有关疾病的药物，特别是由于制备EGFR抑制剂药物。物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶类化合物及其医药用途


[0001]本专利技术属于药物化学和药物治疗学
，具体涉及一种嘧啶类类化合物。该类化合物在制备EGFR抑制剂药物方面的应用。本专利技术还涉及该类化合物的药物组合。

技术介绍

[0002]EGFR是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族的成员(包含EGFR/ErbB
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1,HER2/ErbB
‑
2,HER3/ErbB
‑
3和HER4/ErbB
‑
4)。它是由位于7p12
‑
13染色体上的基因编码的170kDa糖蛋白。ErbB受体由细胞外配体结合结构域，跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。EGFR具有7种不同的已知配体，即使在同一细胞中也能诱导多种生物学效应。其中表皮生长因子(EGF)，转化生长因子α(TGF
‑
α)，肝素结合性EGF样生长因子(HBEGF)和β
‑
cellulin(BTC)是高亲和力的配体。在失活状态下，受体是单体，但结合配体后，构象发生变化，和其他ErbB成员同源或异源二聚化，介导特定酪氨酸残基分子间自磷酸化，从而触发下游信号传导。
[0003]由于EGFR的突变，导致治疗药物活性降低，EGFR
‑
TKIs的出现，解决突变引起的问题。根据治疗NSCLC的机制，EGFR
‑
TKIs分成四代。其中AZD9291(奥西替尼)是AstraZeneca Pharmaceuticals开发的第三代EGFR
‑
TKIs药物，属于苯胺基嘧啶化合物，其通过共价键不可逆地靶向EGFR激酶ATP结合位点的半胱氨酸797残基。这是目前唯一被批准用于转移性EGFR(T790M)阳性NSCLC患者的药物。
[0004]EGFR
‑
TKIs的获得性耐药机制可以广泛分为EGFR依赖性或EGFR非依赖性机制。EGFR依赖性突变包括：C797中的突变，EGFR(C797S)是指位于797位密码子半胱氨酸的ATP结合位点被丝氨酸取代，导致AZD9291与突变型EGFR之间的共价作用削弱。G796中的突变，与C797相邻的G796残基G796R,G796S和G796D中的溶剂前沿突变可能会在空间上干扰AZD9291
‑
EGFR相互作用。G724中的突变，EGFR激酶结构域P环中的G724S突变已被结构分析表明，G724S突变会诱导受体构象变化，从而损害AZD9291的结合。外显子20的突变，开始施行EGFR
‑
TKIs治疗后，EGFR(S768I)构成第20外显子的罕见突变。EGFR基因扩增除了存在EGFR
‑
ex19del等位基因外，野生型EGFR等位基因的扩增也构成一种新的耐药机制；EGFR非依赖性突变包括：MET扩增，对EGFR
‑
TKIs获得性耐药，MET基因扩增作为旁路途径激活机制是最常见的原因。EGFR下游信号通路的持续激活，例如由MAPK介导的信号通路，信号转导和转录激活子(STAT)和磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)
‑
Akt的激活，与EGFR激活和信号传导无关。RAS
‑
MAPK途径激活，Eberlain等人发现RAS
‑
MAPK途径畸变会导致EGFR突变的NSCLC患者的耐药性。PI3K途径激活，PI3K途径的旁路激活可能同时通过PIK3CA突变/扩增和PTEN缺失发生。致癌融合，在3％至10％的后天感染病例中发现致癌融合物，可能具有致癌作用对二线奥西替尼有抗药性，它们可以与EGFR(C797S)，BRAF突变和MET扩增[64
‑
66]。组织学和表型转化，从非小细胞肺癌向小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的组织学转化发生在4
‑
15％的病例中，是一种已知的对第一代EGFR
‑
TKIs的耐药性原因，影响患者的预后。据报道，也是对奥西替尼耐药的重要原因。
[0005]癌症(恶性肿瘤)是导致全球人类死亡的主要疾病之一。自从科学家们首次发现癌
症与酪氨酸激酶的过度表达有关联之后，这引起学术界和制药工业界对靶向酪氨酸激酶抗肿瘤药物的研究热潮，而且已经有许多靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂进入临床研究并上市，特别是EGFR
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TKIs为肿瘤的治疗带来了很大的希望。但是随着EGFR
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TKIs的应用，也随之出现一系列问题，如患者对EGFR
‑
TKIs药物出现耐药性。如何克服EGFR突变带来的耐药性，已经成为药物工作者研究的热点。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，以EGFR不可逆抑制剂AZD9291为先导化合物，设计一种嘧啶类类化合物，该类化合物具有良好的EGFR抑制活性，对H1975细胞和PC9细胞的抑制活性较好。
[0007]本专利技术的另一目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途，可用于制备与肿瘤有关疾病的药物，特别是由于制备EGFR抑制剂药物。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，
[0012]X代表氢、氨基、
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NH
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R1、
‑
NH
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CH2‑
R1、
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NH
‑
CO
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CH2‑
R1、
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NH
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CH2‑
CH2‑
R1、
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NH
‑
CO
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CH2‑
CH2‑
R1、
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NH
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R2、
‑
NH
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CH2‑
R2、
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NH
‑
CO
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CH2‑
R1、
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NH
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CH2‑
CH2‑
R2、
‑
NH
‑
CO
‑
CH2‑
CH2‑
R2、
‑
NH
‑
Boc、C1‑
C4烷基或硝基；
[0013]Y代表氧、共价键、
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CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
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NH
‑
、
‑
CO
‑
NH
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、
‑
NH
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CO
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、
‑
NH
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CH2‑
、
‑
NH...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X代表氢、氨基、
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NH
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R1、
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NH
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CH2‑
R1、
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NH
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CO
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CH2‑
R1、
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NH
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CH2‑
CH2‑
R1、
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NH
‑
CO
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CH2‑
CH2‑
R1、
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NH
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R2、
‑
NH
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CH2‑
R2、
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NH
‑
CO
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CH2‑
R1、
‑
NH
‑
CH2‑
CH2‑
R2、
‑
NH
‑
CO
‑
CH2‑
CH2‑
R2、
‑
NH
‑
Boc、C1‑
C4烷基或硝基；Y代表氧、共价键、
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CH2‑
、
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CH2‑
CH2‑
、
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NH
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、
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CO
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NH
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、
‑
NH
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CO
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、
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NH
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CH2‑
、
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NH
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CH2‑
CH2‑
或
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NH
‑
CO
‑
CH2‑
CH2‑
；Z代表氢、C1‑
C4烷基、
‑
NH
‑
Boc、苯基、
‑
S
‑
CH3、
‑
S
‑
CH2‑
CH3、C1‑
C4烷氧基、R1或R2；n代表1、2、3或4；所述R1或R2的结构式如下：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X代表氢、氨基、
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NH
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R1、
‑
NH
‑
Boc、
‑
NH
‑
CH2‑
R1、
‑
NH
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑友广，李正旭，王渊博，张婷，黄统辉，安琳，薛运生，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：