含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用其中取代基R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制PI3K和mTOR激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于PI3K和mTOR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。防癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用


[0001]本专利技术还涉及新的含芳基脲结构的三嗪类化合物具有强的抑制PI3K和mTOR激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于PI3K和mTOR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
[0002]癌症，始于细胞变异(癌细胞)，无限增殖的癌细胞侵袭和破坏正常组织和器官，影响人体生理功能乃至致命。据世界卫生组织(WHO)2021年统计数据，世界癌症新发病例1929万例，死亡病例996万例，癌症成为我国死亡病例的首要原因。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，被称为“粉红杀手”，其发病率已超过肺癌，成为女性面临的最大威胁。肿瘤治疗中，传统放化疗因毒性大，易复发等副作用受到限制。“生物导弹”分子靶向治疗可结合致癌位点(分子蛋白，基因片段)发挥抗癌作用，因特异性强和毒性低等特点成为癌症治疗新阶段。PI3K/Akt/mTOR信号通路的异变与癌症密切相关。因此开发靶向PI3K、mTOR关键激酶的药物成为趋势。
[0003]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3Ks，phosphatidylinositol3
‑
kinase)具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性和磷脂酰肌醇激酶活性，在细胞生长、分化、增殖和胞内转运等关键功能中具有重要调节作用。据其序列同源性和结构特征以及底物分子特异性，将PI3K分为I型、II型和III型，其中研究最多的是I型PI3K。根据细胞表面受体与催化结构域的类型，I类PI3K进一步细分为IA(PI3Kα、β和δ)和IB(PI3Kγ)。IA类PI3K是异二聚体，含p110α、p110β和p110δ催化亚基之一和一个p85调节亚基。
[0004]细胞膜表面的受体传导信号后，细胞质膜上聚集招募了p85调节亚基，与p110催化亚基结合，特异性催化磷脂酰肌醇4,5
‑
二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)。PIP3与AKT(蛋白激酶B，PKB)的PH结构域结合。随后，AKT从细胞质转移至细胞膜，在PDK1(3
‑
磷脂酰肌醇依赖性激酶
‑
1)的作用下，其苏氨酸位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)发生磷酸化。活化的AKT可进一步磷酸化多个下游底物。
[0005]哺乳动物靶标雷帕霉素(mTOR)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，也是AKT的磷酸化底物。AKT通过抑制PRAS40(mTOR抑制蛋白)和TSC2(马铃薯球蛋白)间接促进mTOR的活化。作为PIKKs(磷脂酰肌醇样激酶)家族成员，mTOR与PI3K活性位点高度相似。活化后的mTOR通过转导p70rsk家族的S6K
‑
S6激酶的信号和抑制4E
‑
BP1
‑
eIF4E通路将mRNA转化为蛋白质，共同促进细胞生长和细胞周期进程。
[0006]PI3K/AKT/mTOR通路是人类癌症中最易失调的信号反应之一，在细胞增殖、转移和代谢中至关重要。mTOR单抑制剂易导致药物抵抗，雷帕霉素衍生物抑制mTOR时会产生AKT的反馈性激活，导致PI3K信号通路的重新激活。PI3K抑制剂可以避免由于抑制mTOR而产生Akt的反馈性激活，因而开发PI3K/mTOR双重抑制剂具有重要的临床应用价值。相较于单一靶点小分子抑制剂，PI3K/mTOR双重抑制剂更具有使用剂量小、药效高、不易产生耐药性等优点，因此开发新型PI3K/mTOR双重抑制剂已经成为当下抗癌药物研究的热点。
[0007]目前多个PI3K/mTOR双重抑制剂处于临床阶段，如PKI
‑
587(Gedatolisib)、GDC
‑
0980(Apitolisib)和GSK2126458等。
[0008]PKI
‑
587(Gedatolisib)对PI3Kα，PI3Kγ和mTOR高度抑制，IC
50
分别为0.4nM，5.4nM和1.6nM。PKI
‑
587作用于人乳腺癌细胞MDA
‑
361和人前列腺癌细胞PC3，使其周期停滯、抑制有丝分裂，抑制癌细胞生长和促进其凋亡。在小鼠模型中,PKI
‑
587静脉注射拥有更好的药代动力学效果，如较低血浆清除率(7(mL/min)/kg)和较长半衰期(14.4h)，药效和抗肿瘤活性也得到提高。PKI
‑
587是第首个进入临床的PI3K/mTOR静脉注射抑制剂，目前进入临床II期。
[0009]GDC
‑
0980(Apitolisib)母核结构类似于GDC
‑
0941。GDC
‑
0980作用于PI3Kα、β、δ和γ，IC
50
值分别为5nM、27nM、7nM和14nM。对mTOR的Ki值是17nM。体外实验中，GDC
‑
0980能阻滞癌细胞的周期进程，并诱导凋亡。1mg/kg剂量能使MCF
‑
7和PC
‑
3异种移植瘤生长延迟，表现出显著的抗肿瘤活性。在小鼠体内，GDC
‑
0980静脉给药和口服给药，均具有良好的药代动力学参数。目前进入临床二期。
[0010]Omipalisib(GSK2126458)是有效的PI3K和mTOR抑制剂，对p110α/β/γ/δ激酶的Ki分别为0.019nM、0.13nM、0.024nM和0.06nM，对mTORC1/2的Ki值为0.18nM和0.3nM。Omipalisib可降低多类癌细胞的pAKT(S473)水平，将细胞周期阻滞在G1期并抑制其增殖。作用于四种临床前期物种(小鼠、大鼠、犬和猴)时，具有良好口服生物有效性和较低的血液清除力。目前进入临床一期。
[0011]进入临床研究或上市的PI3K/mTOR双重抑制剂的结构式如下：
[0012]
技术实现思路

[0013]为了研制出新型高效的PI3K/mTOR双靶点抗肿瘤抑制剂，本专利技术人对PI3K或mTOR抑制剂进行了广泛研究，发现大部分PI3K或mTOR抑制剂具有类似的化学结构特征，即中心六元杂环被吗啉基团取代，具有氢键供体吗啉。我们以GDC
‑
0941为先导化合物，将其噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶结构进行拆分，引入药效活性较好的2,4,6
‑
三嗪环结构。保留活性基团吗啉环，并在噻吩环上连接吗啉基团，探索其与PI3Kα蛋白溶剂区域的潜在作用。在2,4,6
‑
三嗪环的C2位引入对mTOR激酶具有抑制活性的脲片段，使其结合于亲和口袋，提高化合物对mTOR激酶的抑制作用。通过分子对接结果及细胞和激酶抑制活性不断改变化合物的结构，设计并合成了一系列结构新颖的含芳基脲结构的三嗪类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含芳基脲结构的三嗪类化合物，其特征在于，结构特征通式如下：其中，R1为吗啉或N
‑
甲磺酰哌嗪；R2为为2.根据权利要求1所述的含芳基脲结构的三嗪类化合物，其特征在于，所述含芳基脲结构的三嗪类化合物具有包括：(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑4‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑4‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑5‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡嗪
‑2‑
基)脲、1
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(1H
‑
咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)脲、1
‑
(1H
‑
咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(4H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑
4
‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑3‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(2H
‑
四氮唑
‑5‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
((1s,4s)
‑
奎宁环
‑3‑
基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
吗啉脲、1
‑
(1H
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(吡嗪
‑2‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑2‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑4‑
基甲基)脲、1
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)
‑3‑
(嘧啶
‑5‑
基甲基)脲、1
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)苯基)脲、1
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
(甲磺酰基哌嗪
‑1‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
吗啉
‑
1,3,5
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐珊，吴英良，朱五福，孙鑫，杨阳，罗磊轩，甘文辉，姜知言，张萱，刘益君，汤晟，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：