一种(杂)芳基酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及式I所示的一类能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr

【技术实现步骤摘要】
一种(杂)芳基酰胺类化合物


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr
‑
Abl1的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物，包含它们的药物组合物，及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]已知的(杂)芳基酰胺类化合物是一类Bcr
‑
Abl激酶抑制活性化合物，是Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶的变构抑制剂。Bcr
‑
Abl融合基因是由人造血干细胞中9号和22号染色体之间的相互易位，费城染色体(Ph)上Bcr和Abl1基因融合导致的。其表达出的酪氨酸激酶使一系列调节细胞生长、分化、死亡的信号通路被异常激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，进而导致多种肿瘤的产生，因此抑制Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。
[0003](杂)芳基酰胺类结构化合物如ABL001(又名Asciminib，化学名为(R)
‑
N...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：Y选自CH或N；R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；R2选自
‑
CF2‑
Y1；Y1选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；Z选自化学键、O和S(O)0‑2；或者
‑
Z
‑
R2一起表示
‑
SF5；Het是吡咯烷基；其中所述吡咯烷基被1个或多个R
a
基团取代；R
a
选自氢、羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基
‑
甲基、氨基、甲基
‑
氨基、氨基
‑
甲基、三氟甲基、氰基和氨基
‑
羰基；Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、R3为其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6，X7，X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；所述的卤素为F，Cl，或Br。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；R
a
独立地选自氢、羟基、卤素、腈基、羧基，可以为单、双或多取代；
Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、R3为其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；在或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；所述的卤素为F，Cl，或Br。3.根据权利要求2所述的化合物，其中：所述R1独立地选自氢和卤素；R
a
独立地选自氢和羟基；Link为脲、硫脲、R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3羟基代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩进松，崔文禹，赵若熙，韩路路，刘宇航，张文慧，缪顺童，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：