一种(杂)芳基酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及式I所示的一类能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr

【技术实现步骤摘要】
一种(杂)芳基酰胺类化合物


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种能抑制Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr
‑
Abl1的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物，包含它们的药物组合物，及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]已知的(杂)芳基酰胺类化合物是一类Bcr
‑
Abl激酶抑制活性化合物，是Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶的变构抑制剂。Bcr
‑
Abl融合基因是由人造血干细胞中9号和22号染色体之间的相互易位，费城染色体(Ph)上Bcr和Abl1基因融合导致的。其表达出的酪氨酸激酶使一系列调节细胞生长、分化、死亡的信号通路被异常激活，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，进而导致多种肿瘤的产生，因此抑制Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。
[0003](杂)芳基酰胺类结构化合物如ABL001(又名Asciminib，化学名为(R)
‑
N
‑
(4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)烟酰胺)，是诺华制药公司研发的Abl1激酶变构抑制剂，靶向Abl1的变构位点肉豆蔻酰口袋而致其失活，与ATP竞争性Bcr
‑r/>Abl酪氨酸激酶抑制剂联用可有效预防ATP竞争抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现。已证明ABL
‑
001与第二代Bcr
‑
Abl抑制剂尼洛替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治CML的效果。诺华正在开发ABL001与多个ATP竞争性Bcr
‑
Abl抑制剂联用的治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。该药物已于2021在美国上市。
[0004]TGRX
‑
678是塔吉瑞制药公司研发的中国首个且研发进展最快的第四代Bcr
‑
Abl1变构抑制剂，也是全球第二款Bcr
‑
Abl1变构抑制剂，临床前体内外研究结果显示，与ABL001相比TGRX
‑
678对Bcr
‑
AblT315I细胞的活性和选择性更高，口服生物利用度更佳，动物体内安全性也优于ABL001。
[0005]然而，本领域仍需要开发对Bcr
‑
Abl激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一类新型的具有Bcr
‑
Abl激酶抑制活性和更好药效学性能的(杂)芳基酰胺类化合物或其药学上可接受的立体异构体、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，可用于在受试者中治疗/或预防Bcr
‑
Abl导致的疾病。
[0007]本专利技术还提供所述(杂)芳基酰胺类化合物及其中间体的制备方法。
[0008]本专利技术还提供了药物组合物，其包含至少一种本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，和药学上可接受的赋形剂。
[0009]本专利技术还提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物或本专利技术所述药物组合物用于制备药物的用途。
[0010]对此，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术的第一方面中，提供了如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立
体异构体、溶剂合物或水合物：
[0012]其中，Y选自CH或N；
[0013]R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；R2选自
‑
CF2‑
Y1；
[0014]Y1选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；
[0015]Z选自化学键、O和S(O)0‑2；或者
‑
Z
‑
R2一起表示
‑
SF5；
[0016]Het是吡咯烷基；其中所述吡咯烷基被1个或多个R
a
基团取代；
[0017]R
a
选自氢、羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基
‑
甲基、氨基、甲基
‑
氨基、氨基
‑
甲基、三氟甲基、氰基和氨基
‑
羰基；
[0018]Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、
[0019]R3为其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6，X7，X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；
[0020]m为0、1、2、3或4；
[0021]n为0、1、2、3、4、5、6或7；
[0022]R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0023]R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；
[0024]或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；
[0025]所述的卤素为F，Cl，或Br。
[0026]在某些优选的实施方案中，公开了式(II)，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：
[0027][0028]其中，R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；
[0029]R
a
独立地选自氢、羟基、卤素、腈基、羧基，可以为单、双或多取代；
[0030]Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、
[0031]R3为
[0032]其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；
[0033]m为0、1、2、3或4；
[0034]n为0、1、2、3、4、5、6或7；
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：Y选自CH或N；R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；R2选自
‑
CF2‑
Y1；Y1选自氢、氯、氟、甲基、二氟甲基和三氟甲基；Z选自化学键、O和S(O)0‑2；或者
‑
Z
‑
R2一起表示
‑
SF5；Het是吡咯烷基；其中所述吡咯烷基被1个或多个R
a
基团取代；R
a
选自氢、羟基、甲基、卤素、甲氧基、羟基
‑
甲基、氨基、甲基
‑
氨基、氨基
‑
甲基、三氟甲基、氰基和氨基
‑
羰基；Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、R3为其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6，X7，X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；所述的卤素为F，Cl，或Br。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：R1独立地选自氢、卤素、腈基、羟基，可以为单、双或多取代；R
a
独立地选自氢、羟基、卤素、腈基、羧基，可以为单、双或多取代；
Link为脲、硫脲、Link为脲、硫脲、R3为其中X1‑
X9独立地选自CR
c
或N，且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子，X
10
选自O、S或NR
b
，X
11
选自O、S、NR
b
或C(R
c
)2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5、6或7；R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；在或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；所述的卤素为F，Cl，或Br。3.根据权利要求2所述的化合物，其中：所述R1独立地选自氢和卤素；R
a
独立地选自氢和羟基；Link为脲、硫脲、R
b
独立地选自氢、乙酰基、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R和R
c
独立地选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、醛基、羧基、乙酰胺基、乙氧羰基、氨基酰基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3羟基代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷硫基、C1‑3卤代烷氧基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基；或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、C3‑7杂环烷基、C6‑
10
芳基或C5‑
10
杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩进松，崔文禹，赵若熙，韩路路，刘宇航，张文慧，缪顺童，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：