阿片受体激动剂及其应用制造技术

本申请描述了可以用作阿片受体配体的化合物及其盐，及制备方法和含有该化合物的组合物，及其可以作为μ阿片受体激动剂的用途，用于治疗μ阿片受体介导的相关疾病，如疼痛和疼痛相关的紊乱。痛相关的紊乱。

【技术实现步骤摘要】
阿片受体激动剂及其应用


[0001]本专利技术涉及用作阿片受体配体的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或组合物以及本专利技术化合物在治疗疼痛的用途。

技术介绍

[0002]阿片受体是一种G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点。人体内存在多种阿片受体，并且广泛的分布在中枢神经系统，心脏，消化道，血管，肾脏等外周组织。阿片受体主要包括μ阿片受体(Mu opioid receptor，MOR)、δ阿片受体(Delta opioid receptor，DOR)和κ阿片受体(Kappa opoid receptor，KOR)三类。内源性痛敏肽是阿片受体家族的第4个成员，发现相对较晚，被称为阿片受体样受体(opioid receptor like 1
‑
Nociceptin，ORL1)。μ受体有μ1和μ2两种亚型，δ受体有δ1和δ2两种亚型，κ受体有κ1、κ2、κ3三种亚型。经研究发现，μ阿片受体(mu opioid receptor，MOR)与吗啡肽的结合能力最强，μ受体也是吗啡、芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。近年来有研究表明大鼠吗啡成瘾后下丘脑、额叶皮质、海马、纹状体的μ受体呈现出不同程度的下调，同时与之下降的还有μ受体的基因表达。
[0003]目前已有一些MOR激动剂相关研究的文献被相继报道。
[0004](1)CN106588899公开了如下结构的化合物作为MOR激动剂，
[0005][0006]其中，
[0007]R1选自烷基、杂环基、烷氧基和烯基。不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
[0008](2)CN 103702561公开了如下结构的化合物作为MOR激动剂，
[0009][0010]R
21
和R
22
独立地是H或CH3，A4是式C(CH2)
n
的可选取代的环，其中n＝2
‑
5；B3是H或可选取代的烷基，B4是C1‑
C6烷基，D1是可选取代的芳基，B5是可选取代的芳基。不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
[0011](3)WO2017063509公开了如下结构的化合物作为MOR激动剂，
[0012][0013]其中环A选自环烷基或杂环基，R选自芳基和杂芳基，R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等。不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
[0014]在临床镇痛治疗中，阿片类药物主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛。由于阿片类药物存在着恶心呕吐、便秘、瘙痒等诸多不良反应，长期使用会产生耐受，以及呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用，急需开发新的副作用小或者没有副作用的、活性更好、剂量更小的小分子选择性MOR激动剂，用于有效治疼痛。

技术实现思路

[0015]本专利技术目的是提供一种活性更高、剂量更小、副作用小的小分子选择性MOR激动剂。
[0016]本专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
[0017][0018]其中
[0019]A选自
[0020]且进一步被0至5个R4取代；
[0021]B为苯基、吡啶基、炔基或苄基，所述的苯基、吡啶基、炔基或苄基任选进一步被0至5个R2取代；
[0022]C1和C2与所连接的碳原子一起形成环，所述环选自
[0023][0024]R1选自H、卤素或C1‑6烷基；
[0025]R2选自F、Cl、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、羟基、氰基或C1‑6烷基；
[0026]R3选自H、C1‑6烷基或者C3‑6环烷基；
[0027]R4选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烯基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)OR
g
、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、
‑
O
‑
(3至6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(5至10元芳基)、
‑
O
‑
(5至10元杂芳基)、
‑
(CH2)
q
‑
S
‑
C1‑6烷基或者
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基；
[0028]R
a
选自羟基、C1‑6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基；
[0029]R
b
选自
‑
(CH2)
p
C3‑6环烷基、卤素取代的C1‑6烷基；
[0030]R
c
和R
d
各自独立选自H或
[0031]R
d1
选自H、C1‑6烷基；
[0032]R
e
和R
f
各自独立选自H或C1‑6烷基；
[0033]R
g
选自H或C1‑6烷基；
[0034]作为选择，R4、R1与A环一起形成杂环；
[0035]q选自1或2；
[0036]p选自0、1、2或3；
[0037]m选自0、1、2、3或者4；
[0038]n选自1或2；
[0039]条件是，不包括如下化合物：
[0040][0041]在一些实施方式中，通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中
[0042]A选自
[0043]优选自进一步优选自再进一步优选自
[0044]R
21
选自C1‑6烷氧基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
或
‑
NR
c
R
d
，优选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、
进一步优选自乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、
[0045]R
22
、R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中A选自或者B为苯基、吡啶基、炔基或苄基，所述的苯基、吡啶基、炔基或苄基任选进一步被0至5个R2取代；R1选自H、卤素或C1‑6烷基；R
21
选自C1‑6烷氧基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
或
‑
NR
c
R
d
；R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
和R
27
各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烯基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)OR
g
、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、
‑
O
‑
(3至6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(5至10元芳基)、
‑
O
‑
(5至10元杂芳基)、
‑
(CH2)
q
‑
S
‑
C1‑6烷基或者
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基；R
28
选自
‑
O
‑
C3‑6环烷基、卤素或C1‑6烷基；R
a
选自羟基、C1‑6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基；R
b
选自
‑
(CH2)
p
C3‑6环烷基、卤素取代的C1‑6烷基；R
c
和R
d
各自独立选自H或R
d1
选自H、C1‑6烷基；R
e
和R
f
各自独立选自H或C1‑6烷基；R
g
选自H或C1‑6烷基；作为选择，R
21
、R1和A环形成q选自1或2；p选自0、1、2或3；n选自1或2；m选自0、1、2、3或者4；条件是，当A选自B选自吡啶基或苯基，n选自2时，m不为0且R
21
不为C1‑6烷氧基；
当A选自B选自苯环或吡啶基时，R
28
选自
‑
O
‑
C3‑6环烷基；且不包括如下化合物：2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中A选自B为1
‑
丙炔基或被0至5个R3取代的苄基；R1选自H或甲基；R
21
选自甲氧基、乙炔基、环丙基氧基、环丁基氧基、甲氧基甲基、羟基甲基、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
和R
27
各自独立地选自F、Cl、羟基、甲基、甲氧基、乙炔基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基氧基、环丁基氧基、的取代基取代；作为选择，R
21
、R1和A环形成R
28
选自环丙氧基；R3选自F或Cl；n选自1或者2；条件是，当A选自B选自吡啶基，n选自2时，m不为0且R
21
不为甲氧基或且不包括如下化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中A为B为4
‑
氟苄基或1
‑
丙炔基；R1选自H或甲基；n选自2；条件是，当B选自时，A不为且不包括如下化合物：4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下化合物：
5.一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，6.根据权利要求5所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中
A选自且进一步被0至5个R4取代；B为吡啶基；R1选自H或C1‑6烷基；R4选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烯基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)OR
g
、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、
‑
O
‑
(3至6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(5至10元芳基)、
‑
O
‑
(5至10元杂芳基)、
‑
(CH2)
q
‑
S
‑
C1‑6烷基或者
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基；R
a
选自羟基、C1‑6烷氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基；R
b
选自
‑
(CH2)
p
C3‑6环烷基、卤素取代的C1‑6烷基；R
c
和R
d
各自独立选自H或R
d1
选自H、C1‑6烷基；R
e
和R
f
各自独立选自H或C1‑6烷基；R
g
选自H或C1‑6烷基；q选自1或2；p选自0、1、2或3；n选自2。7.根据权利要求6所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，其中A选自且进一步被0至5个R4取代；R4选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤素取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、烯基、炔基、
‑
(CH2)
q
R
a
、
‑
OR
b
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
C(＝O)OR
g
、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元芳基、5至10元杂芳基、
‑
O
‑
(3至6元杂环烷基)、
‑
O
‑
(5至10元芳基)、
‑
O
‑
(5至10元杂芳基)、
‑
(CH2)
q
‑
S
‑
C1‑6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：范江，朱凤飞，陈清平，汪成涛，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：